乙肝是病毒性肝炎的一種。病毒性肝炎可分為七類：甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝、己肝、庚肝，其中乙型肝炎患病率最高。患者感染乙型肝炎病毒（HBV），導(dǎo)致自身肝臟發(fā)生病變，最終繼發(fā)引起多器官損害。

　　乙肝是我國社會(huì)負(fù)擔(dān)最大的疾病之一。目前，我國約有1億左右的人群為乙肝病毒攜帶者，約占我國總?cè)丝跀?shù)的8%-10%，慢性乙肝患者（肝臟已出現(xiàn)炎性病變）約2000萬人。

　　乙肝病毒的傳染性非常強(qiáng)，其可通過血液、唾液等途徑傳播，傳染性是艾滋病毒的100倍，這是我國為乙肝患病大國的主要原因。同時(shí)，乙肝病毒對(duì)患者的危害很大。患者感染乙肝病毒后，短期內(nèi)對(duì)身體健康并不會(huì)造成很大的損失，而發(fā)病時(shí)，往往已發(fā)展成慢性乙肝，治療困難，且預(yù)后較差。

　　近年來，隨著新生兒乙肝疫苗接種率的提高，我國兒童乙肝患病率明顯下降。1992年1月1日，我國開始實(shí)施新生兒接種乙肝疫苗政策（但疫苗接種需自費(fèi)）。2002年1月1日，我國將乙型肝炎疫苗納入計(jì)劃免疫。2005年6月1日，新生兒乙肝疫苗完全免費(fèi)。根據(jù)2015年衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒數(shù)據(jù)，自我國兒童接種乙型肝炎疫苗以后，病毒性肝炎發(fā)病率從1982年的8%-15%降低至2015年的1%以下。

　　然而，我國乙肝患病的形勢(shì)依然嚴(yán)峻。對(duì)于20-59歲人群，由于其乙肝疫苗普種率低，病毒攜帶者數(shù)量很高。根據(jù)《2015年中國衛(wèi)生和計(jì)劃生育統(tǒng)計(jì)年鑒》數(shù)據(jù)，我國乙肝的攜帶者人數(shù)的統(tǒng)計(jì)，在2012年和2013年呈升高的趨勢(shì)。隨著我國醫(yī)療保障體系的不斷完善，越來越多原本隱匿存在的乙肝患者被陸續(xù)檢測發(fā)現(xiàn)。

2009-2014年我國乙肝攜帶者人數(shù)及增速

2013年不同類型病毒性肝炎占比

　　慢性乙肝患者需要長期服藥。與一般藥品相比，抗乙肝病毒藥物價(jià)格普遍較高，患者治療乙肝的平均月費(fèi)用約550元。通常情況下，乙肝患者需至少持續(xù)服藥2年左右時(shí)間才能較穩(wěn)定的控制病情，但目前，我國慢性乙肝患者堅(jiān)持長期服藥的依從性并不高。根據(jù)《中國慢性乙肝防治指南》中的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，在口服抗乙肝藥物患者中，約63%的患者出現(xiàn)自行停藥現(xiàn)象，其中約57%的患者病情加重。患者自行停藥，不僅不能起到治療作用，而且還可能加速乙肝病毒耐藥性的發(fā)生，甚至使病毒復(fù)制反彈，導(dǎo)致病情加重。一旦患者發(fā)生耐藥，患者將加大劑量或者換藥，從而進(jìn)一步增加治療成本。

2015年抗乙肝用藥月費(fèi)

　　目前，我國大部分乙肝患者治療觀念存在誤區(qū)，未得到適當(dāng)?shù)闹委煟�隨著患者對(duì)乙肝認(rèn)識(shí)的提高，乙肝市場有望進(jìn)一步擴(kuò)容。由于乙肝病毒具有隱匿性的特點(diǎn)，患者在感染后相當(dāng)長一段時(shí)間內(nèi)并無明顯患病癥狀，導(dǎo)致部分乙肝患者疏于治療或不愿治療。由于乙肝病毒高耐藥性和變異性的特點(diǎn)，目前在世界范圍內(nèi)尚無徹底治愈慢性乙肝的特效藥，所以及早發(fā)現(xiàn)、及早治療對(duì)乙肝患者的健康非常重要。隨著我國居民收入水平和健康意識(shí)的提高，治療水平也將不斷提到，將為乙肝用藥市場帶來新的增量。
近年來，我國治療乙肝用藥的市場規(guī)模已從2011年的68.81億元增長到2015年的162.76億元，CAGR為22.4%，增速較快。其中醫(yī)院市場是肝病藥物銷售的主要渠道，市場份額占比約為80%。預(yù)計(jì)到2020年我國乙肝用藥市場規(guī)模將達(dá)到200億元。

2016-2020年我國抗乙肝用藥市場規(guī)模

　　根據(jù)中國2015年《慢性乙型肝炎防治指南》，乙肝治療藥物主要分為兩類：干擾素類和核苷類。用于慢性乙肝治療的干擾素主要有IFN-α和PegIFN-α。由于干擾素的副作用較大，目前臨床上更多使用的是核苷類藥物。在我國，核苷類乙肝用藥約占乙肝用藥市場的80%，逐漸成為治療乙肝的主流用藥。常用的核苷類藥物主要有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替諾福韋酯等。

目前我國治療乙肝的藥物及功能

　　干擾素是一種多功能蛋白質(zhì)，屬于人體天然免疫的重要組成部分。干擾素與位于細(xì)胞表面的干擾素受體結(jié)合后，可抑制乙肝炎病毒在細(xì)胞內(nèi)的組裝和復(fù)制，進(jìn)而控制患者血清中的病毒水平，達(dá)到治療乙肝的效果。目前，我國已經(jīng)批準(zhǔn)上市的干擾素有普通干擾素(IFN-α)和聚乙二醇化干擾素(PegIFN-α)。

　　然而，干擾素并不是治療乙肝的最佳藥物。首先，從國外臨床研究結(jié)果上看，干擾素只對(duì)61%的亞洲人群有效。其次，使用干擾素治療乙型肝炎的副作用較大。這使干擾素在國外逐漸成為治療慢性乙肝的二線用藥，或與核苷類藥物聯(lián)合使用。除此之外，干擾素需要注射，便利性較差。

　　目前，核苷類藥物已經(jīng)成為國際上治療乙肝的主流用藥。在中華醫(yī)學(xué)會(huì)定制的《2015年中國慢性乙型肝炎防治指南》中，推薦核苷類抗病毒藥物為治療慢性乙肝的首選品種，并建議與干擾素、免疫調(diào)節(jié)劑、保肝護(hù)肝類藥物聯(lián)合治療。臨床上治療乙肝常用的核苷類藥物主要有五種，分別為拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋。近年來，各國的乙肝治療指南更傾向推薦恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯治療慢性乙肝。

　　拉米夫定是第一代核苷類抗病毒藥物，上市時(shí)間最早。根據(jù)國內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果，每日1次口服100mg拉米夫定可明顯抑制血液中乙肝病毒DNA水平。拉米夫定的劣勢(shì)在于，隨著治療時(shí)間的延長，病毒的耐藥發(fā)生率較高。研究表明，使用拉米夫定治療4年后，患者的耐藥率高達(dá)66%。

HBV耐藥突變率隨著拉米夫定治療時(shí)間的變化

　　阿德福韋酯屬于二代核苷類抗病藥物，其對(duì)大部分拉米夫定耐藥的患者有效。但阿德福韋起效慢，且對(duì)患者腎臟的負(fù)擔(dān)較大。在病毒耐藥性方面，與拉米夫定相比雖然有所降低，但如果長期使用，部分患者也會(huì)產(chǎn)生耐藥風(fēng)險(xiǎn)。國外臨床實(shí)驗(yàn)表明，使用阿德福韋酯治療5年，患者的累積耐藥基因突變發(fā)生率為29%。

　　目前，在國外臨床上更廣泛使用的藥物為恩替卡韋和富馬酸替諾福韋酯。二者不僅治療效果較好（短期治療和長期治療均有效），且患者體內(nèi)乙肝病毒發(fā)生耐藥突變的概率低（恩替卡韋5年累計(jì)耐藥率1.2%，替諾福韋酯的5年累計(jì)耐藥率為0）。各國治療乙肝的相關(guān)指南，如日本、美國、加拿大等國指南，均將恩替卡韋和富馬酸替諾福韋酯作為治療乙肝的一線用藥。

各種抗病毒治療藥物對(duì)HBeAg（乙肝e抗原）陽性的慢性乙型肝炎患者的療效匯總

國外慢性乙肝治療用藥指南

　　由于替諾福韋上市時(shí)間短，恩替卡韋一支獨(dú)秀，在我國核苷類抗乙肝藥物的市場中，份額逐漸升高，已經(jīng)成為我國治療乙肝的主要用藥。2015年，恩替卡韋的銷售額約占抗乙肝藥物市場的52%。而拉米夫定和阿德福韋酯的市場份額逐漸降低，二者市場份額合計(jì)約占30%左右。替諾福韋由于此前價(jià)格較高，且不在醫(yī)保（沒有趕上09年醫(yī)保調(diào)整），目前市場份額還較小。

2011-2015年不同類核苷類抗乙肝藥物市場份額變化

　　在我國抗乙肝藥物市場中，恩替卡韋已經(jīng)成為我國治療乙肝的主要用藥。2015年，恩替卡韋的銷售額約占抗乙肝藥物市場的52%，其次是干擾素類藥物，占比約17%，而拉米夫定和阿德福韋酯用藥只在20%左右。

2015年各抗乙肝類藥物銷售占比

　　替諾福韋酯是美國吉利德公司開發(fā)的一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，2008年4月和8月先后被歐盟和美國FDA批準(zhǔn)用于治療乙型肝炎。替諾福韋酯與阿德福韋酯結(jié)構(gòu)相似，其活性成分替諾福韋雙磷酸鹽可直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結(jié)合，進(jìn)而抑制病毒聚合酶，終止乙肝病毒DNA鏈的復(fù)制。從抗病毒的能力上看，替諾福韋酯優(yōu)于阿德福韋酯，是WHO指南推薦應(yīng)用強(qiáng)效抗HBV藥物。

　　從學(xué)術(shù)的角度講，替諾福韋酯是目前治療乙肝的最佳藥物，對(duì)拉米夫定和阿德福韋酯出現(xiàn)耐藥的患者，尤其有價(jià)值。例如，德國學(xué)者VanBommel曾在美國58屆AASLD肝病年會(huì)上報(bào)告：對(duì)應(yīng)用拉米夫定耐藥后，換用阿德福韋再次出現(xiàn)耐藥的10例慢性乙型肝炎病人，進(jìn)行了超過12月的替諾福韋單一治療，結(jié)果顯示，有8位患者血液中的HBV-DNA出現(xiàn)明顯下降。

　　綜上，替諾福韋的臨床價(jià)值大，我們認(rèn)為，隨著乙肝用藥市場的不斷擴(kuò)大，未來替諾福韋酯一定能成為乙肝用藥的主流。

替諾福韋酯與恩替卡韋和阿德福韋酯相比

　　2014年全球替諾福韋酯及其復(fù)方制劑市場已達(dá)到了106.80億美元。2015年，我國重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院富馬酸替諾福韋二吡呋酯（韋瑞德）用藥金額為650萬元。與恩替卡韋相比，替諾福韋酯并沒有快速放量，這是什么因素導(dǎo)致的呢？

　　我們承認(rèn)替諾福韋酯是一個(gè)非常好的品種，但是其上市后并沒有快速放量，主要由于其上市的環(huán)境并不如恩替卡韋好。一方面，替諾福韋價(jià)格尚未納入醫(yī)保，較高的價(jià)格使患者難以承受。另一方面，替諾福韋酯上市時(shí)并不像恩替卡韋那樣，市場對(duì)其有非常強(qiáng)烈的需求。再加之GSK賄賂事件的發(fā)生，使韋瑞德放量的速度并不快。但目前，情況正在改善，衛(wèi)計(jì)委的藥品談判和醫(yī)保目錄調(diào)整未替諾福韋的發(fā)展帶來機(jī)會(huì)。

2011-2015年替諾福韋酯（韋瑞德）在重點(diǎn)醫(yī)院終端銷售額及增速

　　2016年6月20日，衛(wèi)計(jì)委公布了國家藥品降價(jià)談判的結(jié)果。談判涉及3種疾病5種藥品，從結(jié)果上看，3種藥品談判成功，包括替諾福韋酯（韋瑞德）。根據(jù)談判結(jié)果，替諾福韋酯月均藥品費(fèi)用從1500元降至490元，價(jià)格降幅為67%，大大降低了患者和醫(yī)保的壓力。價(jià)格的下降換來了更有利的市場準(zhǔn)入，同時(shí)提高了納入醫(yī)保的可能性（幾乎確定被納入新版醫(yī)保目錄）。同時(shí)，在未來兩年，價(jià)格確保平穩(wěn)。總體來看，此次價(jià)格談判成功，使替諾福韋獲得了巨大的銷售潛力。

衛(wèi)計(jì)委首批藥品價(jià)格談判結(jié)果