8月8日,在“高瓴HCare全球健康產業峰會”的“細胞治療前沿及進展”分論壇上,Lyell Immunopharma公司聯合創始人Rick Klausner博士、Allogene Therapeutics聯合創始人David Chang博士、傳奇生物聯合創始人范曉虎博士、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院血液科主任周劍峰教授、北京博仁醫院副主任醫師潘靜,就細胞治療產品的開發進展與應用前景進行了探討。

癌癥T細胞療法的兩大挑戰及對策

Lyell公司由多位免疫細胞治療領域的資深科學家創建。該公司的聯合創始人中包括美國國家癌癥研究所(NCI)的前負責人、Juno Therapeutics公司的聯合創始人、美國國家科學院等三院院士Rick Klausner博士。他在細胞與分子生物學、免疫學和遺傳學領域的研究工作享譽全球,他對于T細胞ζ鏈和T細胞激活機制的發現,是導致嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor,CAR)T細胞癌癥療法獲得成功的基礎科學突破性進展。

Rick Klausner博士認為,利用人體免疫系統和激活T細胞可消滅腫瘤細胞,使得治愈癌癥將成為可能。癌癥T細胞療法領域目前需要解決兩大難題,首先是療效的不確定性, 雖然CAR-T在血液腫瘤領域已實現了在部分B細胞惡性腫瘤病人中消除腫瘤,但療效仍然有限。即使在獲得很大成功的CD19 CAR-T治療彌漫大B細胞淋巴瘤領域,我們目前不知道為何部分治療產生應答的患者能被治愈,而另一部分卻不能。

更大的挑戰是在治療實體瘤時所遭遇的T細胞耗竭現象。一旦T細胞完全耗竭,使用免疫檢查點抑制劑也無效。這需要進一步了解T細胞耗竭及其具體機理,以找到應對手段。Lyell的另一位聯合創始人還發現,通過對AP-1轉錄因子進行遺傳操控,也可以避免T細胞耗竭。他們已經在動物模型中證明此類T細胞能夠消除腫瘤,希望在今后12-18個月之內通過遺傳工程改造,將不會耗竭的T細胞用于臨床試驗。

另一個難題就是生產制造能力。T細胞療法,尤其是CAR-T細胞療法,成本高,耗時長,操作困難。對此有三種應對對策,一是應用新技術來優化工藝和流程,降低生產成本;二是重新思考T細胞制備的細胞生物學,如之前提到的近乎神奇的T細胞子集,這樣所需要的劑量就會非常少,可能一滴血就能提取所需要的T細胞了;三是開發“現貨”T細胞,如David Chang博士領導的Allogene公司正在研發的同種異體CAR-T療法。

Klausner博士認為,T細胞治療的另一個關鍵方面是初始細胞的制備。目前CAR-T細胞療法的T細胞的制備都太原始了,大家不知道哪些細胞有活性,于是將各種細胞組裝在一起,但它們可能只對一少部分癌癥如一些B細胞腫瘤有效。“但是,我們認為分離和純化近乎神奇的T細胞子集,即那些可以從表觀遺傳方面重新編程,使其干細胞化的T細胞,加上之前提到的對抗T細胞耗竭的策略,會成為成功細胞療法的重要組成部分。Lyell的實體瘤動物模型研究表明中,這些表觀遺傳方面重新編程的T細胞,在動物模型中消除實體瘤所需的劑量,僅為我們正常T細胞療法劑量的千分之一,甚至是萬分之一。這項研究的意義不僅限于療效方面,對于生產制造環節也會產生巨大影響。”

Allogene聯合創始人兼首席執行官David Chang博士之前擔任Kite公司研發執行副總裁及首席醫學官,領導了Yescarta的成功開發,成為全球首個獲批治療DLBCL 的CAR-T 產品。他在題為“AlloCAR TTM 療法:轉變CAR-T細胞治療范式”的主題演講中概述了Allogene的發展歷史,詳細介紹了該公司所致力的同種異體細胞治療研發尤其是AlloCAR TTM技術平臺和相關產品線。

他從一位成功領導了自體CAR-T產品開發上市的行業領袖視野,認為同種異體細胞治療具備成為下一代革命性細胞療法的條件。它可用于治療所有適用患者,需要時可以對病人進行重復治療,無需自體細胞治療所要求的復雜生產制備過程。由于從1個供體血樣生產制備的同種異體CAR-T細胞可用于治療100多例患者,其生產制造成本比自體CAR-T大幅降低。鑒于同種異體CAR-T細胞屬于“現貨”T細胞,加之它們來源于健康供者,變異性較小,因而速度更快、可靠性更高,這對于醫生和患者都非常重要。此外,由于生產制備的高效率,同種異體CAR-T細胞更有利于新技術的應用和對產品進行優化。

BCMA靶向免疫治療國際需求強勁

南京傳奇生物聯合創始人,首席科學官范曉虎博士在“BCMA靶向免疫治療的國際競爭”演講中分享了傳奇生物創業之初的靶點選擇和專注科學的堅持。這是他們現在產品領先和公司獲得資本市場認可的堅實基礎。

B細胞成熟抗原(BCMA)因其在多發性骨髓瘤細胞中特異性的高表達,是潛在的CAR-T靶點。經過多年研發,傳奇生物誕生了主要候選產品LCAR-B38M/JNJ-4528,它是基于單域抗體、靶向BCMA、結構獨特并具有全球專利的研究性CAR-T細胞治療。

“新型CAR-T免疫療法改變了原有的治療模式,是目前新興的細胞免疫療法。”范曉虎博士介紹,該療法是把人工設計的能夠特異性識別腫瘤細胞的抗體和信號傳導基因復合體,轉入到從患者血液里分離的T細胞內,并使T細胞在體外大量復制,然后輸入到病人體內,這些T細胞就此獲得精準攻擊自身腫瘤細胞的能力,從而達到徹底清除腫瘤細胞的免疫治療目的。“通過技術改造,T細胞被裝上了‘子彈頭’,能夠精準攻擊癌細胞。”

范曉虎博士表示,傳奇生物研究性BCMA CAR-T細胞療法的臨床試驗自2018年起在中美兩地同時開展。試驗結果表明,JNJ-4528在治療R/R MM患者時表現出優異的療效。

全球細胞治療進展

自2017年美國FDA批準了第一個CAR-T細胞產品以來,這3年來取得了哪些新的進展呢?

David Chang博士表示,第一個CAR-T細胞(諾華的CD19 CAR-T) 上市后 ,CD19 CAR-T又收獲了很多進展,真實世界的臨床數據跟臨床試驗時候的數據非常相似,三年隨訪結果顯示緩解的時間能夠得到很好的保證。總體而言,適應癥的擴展,基因和細胞工程技術的進展,以及對細胞屬性的深刻了解,使得細胞治療領域發展迅猛。

范曉虎博士認為,雖然在過去3年沒有新的 CAR-T產品獲批,但學術圈內積累了很多能量,有很多企業都準備申報,CAR-T產品獲批進程將大大加快,這將進一步推進資本的流入,及研發活動的蓬勃開展。

作為細胞治療論壇的醫生代表方,華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院血液科主任周劍峰對細胞療法保持了極大的興趣。他認為作為一個血液病學家,如果沒有CAR-T的話,就不能更好治療病人,靶向CD19 和BCMA 的CAR-T療法包括同種異體CAR-T將會在未來取得新的突破,成為血液腫瘤的前沿療法。

北京博仁醫院兒科副主任醫師潘靜表示,她在2015年首次使用CD19 CAR-T療法治療白血病,獲得了很大成功,但是仍會復發,這說明單一靶點的CAR-T可能還不能夠完全根治白血病,希望通用型(同種異體)或者是多目標靶向型的CAR-T細胞療法能為白血病及其他惡性腫瘤能提供更好的治療方式。

此外,嘉賓們還就CAR-T產品的商業化前景、新技術在細胞治療領域的應用和影響、癌癥細胞治療領域的未來突破展望等話題進行了熱烈討論。