一 、 乙肝發(fā)病率高，社會(huì)負(fù)擔(dān)重

　　乙肝是病毒性肝炎的一種。病毒性肝炎可分為七類(lèi)：甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝、己肝、庚肝， 其中乙型肝炎患病率最高。患者感染乙型肝炎病毒（HBV），導(dǎo)致自身肝臟發(fā)生病變，最終繼發(fā) 引起多器官損害。

　　乙肝是我國(guó)社會(huì)負(fù)擔(dān)最大的疾病之一。目前，我國(guó)約有 1 億左右的人群為乙肝病毒攜帶者，約占 我國(guó)總?cè)丝跀?shù)的 8%-10%，慢性乙肝患者（肝臟已出現(xiàn)炎性病變）約 2000 萬(wàn)人。

　　乙肝病毒的傳染性非常強(qiáng)，其可通過(guò)血液、唾液等途徑傳播，傳染性是艾滋病毒的 100 倍，這是我國(guó)為乙肝患病大國(guó)的主要原因。同時(shí)，乙肝病毒對(duì)患者的危害很大。患者感染乙肝病毒后，短期 內(nèi)對(duì)身體健康并不會(huì)造成很大的損失，而發(fā)病時(shí)，往往已發(fā)展成慢性乙肝，治療困難，且預(yù)后較差。

　　近年來(lái)，隨著新生兒乙肝疫苗接種率的提高，我國(guó)兒童乙肝患病率明顯下降。1992 年 1 月 1 日， 我國(guó)開(kāi)始實(shí)施新生兒接種乙肝疫苗政策（但疫苗接種需自費(fèi)）。2002 年 1 月 1 日，我國(guó)將乙型肝 炎疫苗納入計(jì)劃免疫。2005 年 6 月 1 日，新生兒乙肝疫苗完全免費(fèi)。根據(jù) 2015 年衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒 數(shù)據(jù)，自我國(guó)兒童接種乙型肝炎疫苗以后，病毒性肝炎發(fā)病率從 1982 年的 8%-15% 降低至 2015 年的 1%以下。

　　然而，我國(guó)乙肝患病的形勢(shì)依然嚴(yán)峻。對(duì)于 20-59 歲人群，由于其乙肝疫苗普種率低，病毒攜帶 者數(shù)量很高。根據(jù)《2015 年中國(guó)衛(wèi)生和計(jì)劃生育統(tǒng)計(jì)年鑒》數(shù)據(jù)，我國(guó)乙肝的攜帶者人數(shù)的統(tǒng)計(jì)， 在 2012 年和 2013 年呈升高的趨勢(shì)。隨著我國(guó)醫(yī)療保障體系的不斷完善，越來(lái)越多原本隱匿存在 的乙肝患者被陸續(xù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)。

2009-2014 年我國(guó)乙肝攜帶者人數(shù)及增速

2013 年不同類(lèi)型病毒性肝炎占比

　　二、乙肝用藥市場(chǎng)規(guī)模廣闊，未來(lái)將繼續(xù)保持高增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)

　　抗乙肝用藥治療費(fèi)用較高，且患者需要長(zhǎng)期服藥，乙肝用藥市場(chǎng)空間廣闊。

　　慢性乙肝患者需要長(zhǎng)期服藥。與一般藥品相比，抗乙肝病毒藥物價(jià)格普遍較高，患者治療乙肝的平 均月費(fèi)用約 550 元。通常情況下，乙肝患者需至少持續(xù)服藥 2 年左右時(shí)間才能較穩(wěn)定的控制病情，但目前，我國(guó)慢性乙肝患者堅(jiān)持長(zhǎng)期服藥的依從性并不高。根據(jù)《中國(guó)慢性乙肝防治指南》中的統(tǒng) 計(jì)數(shù)據(jù)，在口服抗乙肝藥物患者中，約 63%的患者出現(xiàn)自行停藥現(xiàn)象，其中約 57%的患者病情加重。患者自行停藥，不僅不能起到治療作用，而且還可能加速乙肝病毒耐藥性的發(fā)生，甚至使病毒

　　復(fù)制反彈，導(dǎo)致病情加重。一旦患者發(fā)生耐藥，患者將加大劑量或者換藥，從而進(jìn)一步增加治療成 本。

抗乙肝用藥月費(fèi)用較高（根據(jù) 2015 年數(shù)據(jù)）

　　目前，我國(guó)大部分乙肝患者治療觀念存在誤區(qū)，未得到適當(dāng)?shù)闹委煟�隨著患者對(duì)乙肝認(rèn)識(shí)的提高，乙肝市場(chǎng)有望進(jìn)一步擴(kuò)容。由于乙肝病毒具有隱匿性的特點(diǎn)，患者在感染后相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)并無(wú)明顯患病癥狀，導(dǎo)致部分乙肝患者疏于治療或不愿治療。由于乙肝病毒高耐藥性和變異性的特點(diǎn)，目前在世界范圍內(nèi)尚無(wú)徹底治愈慢性乙肝的特效藥，所以及早發(fā)現(xiàn)、及早治療對(duì)乙肝患者的健康非常重要。隨著我國(guó)居民收入水平和健康意識(shí)的提高，治療水平也將不斷提到，將為乙肝用藥市場(chǎng)帶 來(lái)新的增量。

　　近年來(lái)，我國(guó)治療乙肝用藥的市場(chǎng)規(guī)模已從 2011 年的 68.81 億元增長(zhǎng)到 2015 年的 162.76 億元， CAGR 為 22.4%，增速較快。其中醫(yī)院市場(chǎng)是肝病藥物銷(xiāo)售的主要渠道，市場(chǎng)份額占比約為 80%。 預(yù)計(jì)到 2020 年我國(guó)乙肝用藥市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到 200 億元。

我國(guó)抗乙肝用藥市場(chǎng)規(guī)模

　　三、核苷類(lèi)藥物逐漸成為治療乙肝的主流用藥

　　根據(jù)中國(guó) 2015 年《慢性乙型肝炎防治指南》，乙肝治療藥物主要分為兩類(lèi)：干擾素類(lèi)和核苷類(lèi)。 用于慢性乙肝治療的干擾素主要有 IFN-α和 PegIFN-α。由于干擾素的副作用較大，目前臨床上 更多使用的是核苷類(lèi)藥物。在我國(guó)，核苷類(lèi)乙肝用藥約占乙肝用藥市場(chǎng)的 80%，逐漸成為治療乙 肝的主流用藥。 常用的核苷類(lèi)藥物主要有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替諾福韋酯等。

目前我國(guó)治療乙肝的藥物及功能

　　1、干擾素-α治療

　　干擾素是一種多功能蛋白質(zhì)，屬于人體天然免疫的重要組成部分。干擾素與位于細(xì)胞表面的干擾素受體結(jié)合后，可抑制乙肝炎病毒在細(xì)胞內(nèi)的組裝和復(fù)制，進(jìn)而控制患者血清中的病毒水平，達(dá)到治 療乙肝的效果。目前，我國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的干擾素有普通干擾素(IFN-α)和聚乙二醇化干擾素 (PegIFN-α)。

　　然而，干擾素并不是治療乙肝的最佳藥物。首先，從國(guó)外臨床研究結(jié)果上看，干擾素只對(duì) 61%的亞洲人群有效。其次，使用干擾素治療乙型肝炎的副作用較大。這使干擾素在國(guó)外逐漸成為治療慢 性乙肝的二線用藥，或與核苷類(lèi)藥物聯(lián)合使用。除此之外，干擾素需要注射，便利性較差。

　　2、核苷類(lèi)藥物

　　目前，核苷類(lèi)藥物已經(jīng)成為國(guó)際上治療乙肝的主流用藥。在中華醫(yī)學(xué)會(huì)定制的《2015 年中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南》中，推薦核苷類(lèi)抗病毒藥物為治療慢性乙肝的首選品種，并建議與干擾素、免疫調(diào)節(jié)劑、保肝護(hù)肝類(lèi)藥物聯(lián)合治療。臨床上治療乙肝常用的核苷類(lèi)藥物主要有五種，分別為拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋。近年來(lái)，各國(guó)的乙肝治療指南更傾向推薦恩 替卡韋、富馬酸替諾福韋酯治療慢性乙肝。

　　拉米夫定是第一代核苷類(lèi)抗病毒藥物，上市時(shí)間最早。根據(jù)國(guó)內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果，每日 1 次口服 100mg 拉米夫定可明顯抑制血液中乙肝病毒 DNA 水平。拉米夫定的劣勢(shì)在于，隨著治療 時(shí)間的延長(zhǎng)，病毒的耐藥發(fā)生率較高。研究表明，使用拉米夫定治療 4 年后，患者的耐藥率高達(dá) 66%。

HBV 耐藥突變率隨著拉米夫定治療時(shí)間的變化

　　阿德福韋酯屬于二代核苷類(lèi)抗病藥物，其對(duì)大部分拉米夫定耐藥的患者有效。但阿德福韋起效慢，且對(duì)患者腎臟的負(fù)擔(dān)較大。在病毒耐藥性方面，與拉米夫定相比雖然有所降低，但如果長(zhǎng)期使用， 部分患者也會(huì)產(chǎn)生耐藥風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)外臨床實(shí)驗(yàn)表明，使用阿德福韋酯治療 5 年，患者的累積耐藥基 因突變發(fā)生率為 29%。

　　目前，在國(guó)外臨床上更廣泛使用的藥物為恩替卡韋和富馬酸替諾福韋酯。二者不僅治療效果較好（短 期治療和長(zhǎng)期治療均有效），且患者體內(nèi)乙肝病毒發(fā)生耐藥突變的概率低（恩替卡韋 5 年累計(jì)耐 藥率 1.2%，替諾福韋酯的 5 年累計(jì)耐藥率為 0）。各國(guó)治療乙肝的相關(guān)指南，如日本、美國(guó)、加 拿大等國(guó)指南，均將恩替卡韋和富馬酸替諾福韋酯作為治療乙肝的一線用藥。

各種抗病毒治療藥物對(duì) HBeAg （乙肝 e 抗原）陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者的療效匯總

國(guó)外慢性乙肝治療用藥指南

　　由于替諾福韋上市時(shí)間短，恩替卡韋一支獨(dú)秀，在我國(guó)核苷類(lèi)抗乙肝藥物的市場(chǎng)中，份額逐漸升高， 已經(jīng)成為我國(guó)治療乙肝的主要用藥。根據(jù) IMS 數(shù)據(jù)，2015 年，恩替卡韋的銷(xiāo)售額約占抗乙肝藥物 市場(chǎng)的 52%。而拉米夫定和阿德福韋酯的市場(chǎng)份額逐漸降低，二者市場(chǎng)份額合計(jì)約占 30%左右。 替諾福韋由于此前價(jià)格較高，且不在醫(yī)保（沒(méi)有趕上 09 年醫(yī)保調(diào)整），目前市場(chǎng)份額還較小。

2011-2015 年不同類(lèi)核苷類(lèi)抗乙肝藥物市場(chǎng)份額變化

　　四、核苷類(lèi)抗乙肝藥物市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局基本穩(wěn)定

　　在我國(guó)抗乙肝藥物市場(chǎng)中，恩替卡韋已經(jīng)成為我國(guó)治療乙肝的主要用藥。根據(jù) IMS 數(shù)據(jù)，2015 年， 恩替卡韋的銷(xiāo)售額約占抗乙肝藥物市場(chǎng)的 52%，其次是干擾素類(lèi)藥物，占比約 17%，而拉米夫定 和阿德福韋酯用藥只在 20%左右。

2015 年各抗乙肝類(lèi)藥物銷(xiāo)售占比

　　在我國(guó)，恩替卡韋之所以如此成功，與其上市時(shí)的市場(chǎng)形勢(shì)密不可分。在恩替卡韋上市之前，乙肝治療用藥主要以阿德福韋酯和拉米夫定為主，但二者都有比較明顯的缺陷。拉米夫定的耐藥性較高，而阿德福韋酯對(duì)患者腎功能的損害較大。而恩替卡韋在這兩方面表現(xiàn)較阿德福韋酯和拉米夫定優(yōu)秀， 一方面恩替卡韋耐藥率很低（5 年累計(jì)耐藥率為 1.2%），另一方面，其副作用較小。所以恩替卡 韋上市后被患者和臨床醫(yī)生廣泛接受。加之恩替卡韋納入 09 年醫(yī)保目錄，促使其銷(xiāo)量快速上升。

　　與恩替卡韋相比，富馬酸替諾福韋酯尚未快速放量，這是什么因素導(dǎo)致的呢？

　　我們認(rèn)為，雖然替諾福韋酯是一個(gè)非常好的品種，但有三個(gè)原因?qū)е缕浯饲胺帕克俣炔患岸魈婵�韋： 1、競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)：恩替卡韋對(duì)拉米夫定和阿德福韋酯的優(yōu)勢(shì)明顯，因此替代的速度很快；而替諾福韋 與恩替卡韋相比，雖然耐藥率更低（替諾福韋酯 5 年耐藥率接近為 0），但兩者差異不那么顯著（恩 替卡韋 5 年耐藥率為 1.2%）。2、支付能力：替諾福韋酯價(jià)格較貴，且沒(méi)有納入醫(yī)保目錄，而恩 替卡韋納入 09 版的醫(yī)保目錄，可以報(bào)銷(xiāo)。3、推廣力度：目前，替諾福韋酯在國(guó)內(nèi)只有葛蘭素史 克一家銷(xiāo)售，國(guó)內(nèi)尚未有仿制藥，2013 年 GSK 的商業(yè)賄賂事件對(duì)其銷(xiāo)售產(chǎn)生影響。這與恩替卡 韋不同，后者有原研企業(yè)和多家仿制藥企業(yè)共同培育市場(chǎng)。

　　然而，我們認(rèn)為這一現(xiàn)狀正在改變，替諾福韋正在接近其快速放量的臨界點(diǎn)。

　　五、我國(guó)抗乙肝藥物市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)情況

　　我國(guó)乙肝藥物市場(chǎng)集中度較高，2015 年企業(yè) CR10 為 91.54%。其中，江蘇正大天晴藥所占市場(chǎng) 份額最高，約 26.4%；其次是美國(guó)百時(shí)美施貴寶（BMS），市場(chǎng)份額約 19.9%。廣生堂是我國(guó)第 二大乙肝藥物廠商，市場(chǎng)份額 3.8%。

　　目前，龍頭公司如正大天晴、廣生堂、施貴寶等已經(jīng)有較強(qiáng)的品牌優(yōu)勢(shì)，且與肝病專(zhuān)家建立了良好 的學(xué)術(shù)合作關(guān)系，形成了對(duì)于新進(jìn)入者的高門(mén)檻

2015 年我國(guó) IMS 終端醫(yī)院乙肝藥物銷(xiāo)售前十家企業(yè)