近年來(lái)，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展，但也應(yīng)注意到，我國(guó)創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)仍處于初期探索階段，創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)尚未成熟，在不斷取得突破和創(chuàng)新成果的同時(shí)也有諸多瓶頸待除。例如，基礎(chǔ)研究薄弱，臨床轉(zhuǎn)化機(jī)制不健全；靶點(diǎn)和適應(yīng)癥選擇較為集中，研發(fā)同質(zhì)化嚴(yán)重。

　　為提高創(chuàng)新藥的質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)，2021年11月CDE發(fā)布《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，明確了以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)方向，新藥研發(fā)應(yīng)該以為患者提供更優(yōu)（更有效、更安全或更便利等）的治療選擇作為最高目標(biāo)；2022年11月，CDE發(fā)布《新藥獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，提出藥物的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是監(jiān)管決策中的關(guān)鍵過(guò)程，最終決定其是否被批準(zhǔn)。這些政策的出臺(tái)將促進(jìn)提升國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥領(lǐng)域整體質(zhì)量，優(yōu)化競(jìng)爭(zhēng)格局，促使臨床價(jià)值相對(duì)較低的“Me-too”和“Me-worse”產(chǎn)品被迫出局，從而有利于具有原始創(chuàng)新能力、技術(shù)積累深厚、有潛力解決未滿(mǎn)足臨床需求的企業(yè)長(zhǎng)期發(fā)展，引導(dǎo)國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)朝著高質(zhì)量方向進(jìn)發(fā)。

　　自藥品審評(píng)審批制度改革啟動(dòng)以來(lái)，在政策引導(dǎo)、研發(fā)投入增加、技術(shù)進(jìn)步、資本加持、人才回流等多重因素共同激勵(lì)下，我國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)迎來(lái)爆發(fā)式成長(zhǎng)。在此期間，傳統(tǒng)藥企紛紛轉(zhuǎn)型，新興Biotech不斷壯大，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)碩果累累。

　　轉(zhuǎn)型高水平創(chuàng)新政策和技術(shù)引領(lǐng)新趨勢(shì)

　　2022年，濟(jì)民可信、石藥集團(tuán)、科倫藥業(yè)、康方生物等企業(yè)達(dá)成了多筆海外授權(quán)重磅交易，我國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)實(shí)力已逐步得到國(guó)際認(rèn)可

　　近幾年來(lái)，受新冠疫情、地緣政治、宏觀(guān)經(jīng)濟(jì)及行業(yè)自身發(fā)展周期等因素的影響，我國(guó)制藥企業(yè)、生物技術(shù)企業(yè)融資和生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)受到一定影響。但行業(yè)發(fā)展整體依然穩(wěn)步前行，這從近年來(lái)國(guó)內(nèi)藥品的海外授權(quán)（License-out）情況便可見(jiàn)一斑。從2012年以前每年僅個(gè)位數(shù)的創(chuàng)新藥License-out交數(shù)量，到2019年之后的快速發(fā)展，交易量實(shí)現(xiàn)突破性增長(zhǎng)，交易金額不斷刷新記錄，涉及的藥物和技術(shù)類(lèi)型也更加多元。

　　與此同時(shí)，從產(chǎn)品申報(bào)情況則可以觀(guān)察到，結(jié)構(gòu)性變化已然出現(xiàn)。

　　在新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）方面，筆者對(duì)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）發(fā)布數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，2022年1月—11月，國(guó)產(chǎn)1類(lèi)新藥申報(bào)臨床試驗(yàn)受理號(hào)共計(jì)1213個(gè)。其中，占比最高的依然是化學(xué)藥，達(dá)到59.4%，生物制品占比37.7%，中藥僅占比2.9%。近年來(lái)，國(guó)產(chǎn)1類(lèi)新藥IND數(shù)量快速攀升，但2022年1月—11月，三種藥物類(lèi)型合計(jì)申請(qǐng)數(shù)量?jī)H為上年的88.3%，這在一定程度上反映了國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥研發(fā)不再只關(guān)注數(shù)量，即研發(fā)管線(xiàn)由低水平重復(fù)性創(chuàng)新堆砌，轉(zhuǎn)而更加重視高質(zhì)量原創(chuàng)性探索。具體來(lái)看，預(yù)計(jì)2022年全年化學(xué)藥創(chuàng)新藥IND申請(qǐng)數(shù)量將同比下降，中藥和生物制品維持上漲趨勢(shì)，但增速明顯下滑。這得益于政策對(duì)中醫(yī)藥領(lǐng)域的大力支持，以及由于技術(shù)發(fā)展使得抗體類(lèi)藥物和細(xì)胞基因療法等生物藥的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用更加成熟。

　　在新藥上市許可申請(qǐng)（NDA）方面，2022年1月—11月，國(guó)產(chǎn)1類(lèi)新藥NDA受理號(hào)數(shù)量共計(jì)46個(gè)，其中化學(xué)藥占比45.7%，中藥和生物制品占比分別為21.7%和32.6%。2021年國(guó)產(chǎn)1類(lèi)新藥上市申請(qǐng)數(shù)量與2020年大致相當(dāng)，預(yù)計(jì)2022年亦變化不大；但拆分來(lái)看，各類(lèi)型藥物情況有所不同，2020年以來(lái)化藥創(chuàng)新藥上市申請(qǐng)數(shù)量呈小幅下降趨勢(shì)，生物制品預(yù)計(jì)保持穩(wěn)定，而中藥的增長(zhǎng)勢(shì)頭延續(xù)，且2022年增速明顯提升。

　　產(chǎn)品批準(zhǔn)方面，截至2022年11月獲批的十余款國(guó)產(chǎn)1類(lèi)新藥，治療領(lǐng)域涉及腫瘤、傳染病，以及消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。

　　抗癌藥研發(fā)火熱雙抗取得重大突破

　　2022年11月CDE發(fā)布《雙特異性抗體抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》，強(qiáng)調(diào)雙抗的特點(diǎn)、優(yōu)勢(shì)和研發(fā)立題的合理性，并進(jìn)一步明確了雙抗藥物臨床研發(fā)中需要特殊關(guān)注的問(wèn)題，引導(dǎo)行業(yè)發(fā)展。

　　隨著人口結(jié)構(gòu)的變化、基礎(chǔ)研究的突破以及新技術(shù)的發(fā)展，腫瘤疾病臨床治療需求不斷增長(zhǎng)，同時(shí)新的治療手段也不斷涌現(xiàn)。抗癌藥一直是近年來(lái)全球最熱門(mén)的藥物研發(fā)領(lǐng)域。2012年至2021年，在我國(guó)首次申請(qǐng)IND的新藥中，抗癌藥占比已從18%攀升至38%。這十年期間，國(guó)內(nèi)所有獲批上市的創(chuàng)新藥中，抗癌藥所占份額超過(guò)17%，其中2021年達(dá)23%。2022年1月—11月獲批的國(guó)產(chǎn)1類(lèi)新藥中，抗癌藥依然處于主導(dǎo)地位。

　　截至2022年11月，國(guó)內(nèi)上市的PD-1抗體藥物數(shù)量達(dá)到10款，新獲批的兩個(gè)單抗藥物均具有一定特色。復(fù)宏漢霖的斯魯利單抗用于治療經(jīng)既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的、不可切除或轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的成人晚期實(shí)體瘤，成為首款國(guó)產(chǎn)“不限癌種”的PD-1抑制劑。MSI-H常見(jiàn)于子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、胃癌等，部分患者缺乏有效治療，不過(guò)通常對(duì)PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑有較高的應(yīng)答率。樂(lè)普生物的普特利單抗采用抗體工程技術(shù)，在Fc區(qū)引入三重突變，提高FcRn的結(jié)合親和力，半衰期大幅延長(zhǎng)，在保證臨床療效的同時(shí)有望提升患者的藥物依從性。

　　2022年獲批的免疫檢查點(diǎn)抑制劑類(lèi)藥物除PD-1單抗外，還有一款是我國(guó)自主研發(fā)的全球首創(chuàng)PD-1/CTLA-4雙特異性抗體——康方生物的卡度尼利單抗，這也是全球首個(gè)獲批上市的腫瘤雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑雙抗產(chǎn)品。對(duì)于一線(xiàn)含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，目前無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，臨床常用的化療方案療效有限且毒性明顯。卡度尼利單抗填補(bǔ)了全球腫瘤免疫治療雙抗產(chǎn)品的空白，也為晚期宮頸癌患者增加了新的治療選擇。

　　前列腺癌在全球男性惡性腫瘤中的發(fā)病率和死亡率分別排在第二和第五位，國(guó)內(nèi)發(fā)病率較低，但近年來(lái)明顯上升；初診患者中有較高比例的轉(zhuǎn)移性患者，使得患者總體生存率較低。前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)具有雄激素依賴(lài)性，作為一種新型雄激素受體（AR）抑制劑，恒瑞醫(yī)藥的瑞維魯胺在保持AR抑制高活性的同時(shí)顯著減少血腦屏障通透性，從而降低中樞神經(jīng)毒性，且具有更優(yōu)化的藥代動(dòng)力學(xué)特征。據(jù)恒瑞醫(yī)藥發(fā)布的臨床研究結(jié)果，新型AR抑制劑或CYP-17抑制劑聯(lián)合雄激素剝奪療法（ADT）治療轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），能夠有效降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。

　　濾泡性淋巴瘤（FL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常見(jiàn)的類(lèi)型之一，20%的FL患者在一線(xiàn)治療后兩年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，部分復(fù)發(fā)難治患者后線(xiàn)治療選擇較少。磷脂酰肌醇-3-激酶的δ亞型（PI3Kδ）在細(xì)胞增殖和存活中起著關(guān)鍵作用，是淋巴瘤治療的有效靶點(diǎn)。瓔黎藥業(yè)的林普利塞是PI3Kδ的選擇性抑制劑，通過(guò)抑制PI3Kδ蛋白的表達(dá)，降低AKT蛋白磷酸化水平，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制惡性B細(xì)胞和原發(fā)腫瘤細(xì)胞的增殖。

　　非小細(xì)胞肺癌占肺癌的80%以上，其中約70%為中央型。中晚期中央型肺癌患者常伴有嚴(yán)重氣道阻塞，手術(shù)和放化療難以緩解。紅日藥業(yè)的甲苯磺酰胺注射液是我國(guó)首次批準(zhǔn)的經(jīng)纖維支氣管鏡腫瘤內(nèi)局部注射的化學(xué)消融藥物，也是首個(gè)適應(yīng)癥為減輕中央型非小細(xì)胞肺癌成人患者的重度氣道阻塞的藥物，填補(bǔ)了呼吸介入藥物治療的空白。該藥進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后通過(guò)促進(jìn)溶酶體破裂、提高胞漿內(nèi)過(guò)氧化氫活性及抑制線(xiàn)粒體ATP合成酶活性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凝固性壞死。

　　其他疾病領(lǐng)域蘊(yùn)藏新藥開(kāi)發(fā)良機(jī)

　　2022年，我國(guó)企業(yè)在糖尿病、抑郁癥、反流性食管炎治療，以及狂犬病預(yù)防等領(lǐng)域的新藥研發(fā)也取得豐碩成果。

　　抗癌藥領(lǐng)域雖然市場(chǎng)規(guī)模較大，但競(jìng)爭(zhēng)也極為激烈，且抗癌藥研發(fā)成功率遠(yuǎn)低于非腫瘤適應(yīng)癥的藥物研發(fā)成功率。在其他眾多疾病領(lǐng)域，也同樣存在大量未被滿(mǎn)足的臨床需求，國(guó)內(nèi)許多藥物研發(fā)企業(yè)避開(kāi)擁擠的腫瘤疾病賽道，根據(jù)自身優(yōu)勢(shì)和市場(chǎng)格局獨(dú)辟蹊徑，致力于造福其他疾病患者。在其他疾病領(lǐng)域2022年獲批的國(guó)產(chǎn)1類(lèi)新藥中，也不乏難能可貴的First-in-class產(chǎn)品。

　　全球范圍內(nèi)糖尿病發(fā)病率持續(xù)上升，且血糖大幅度波動(dòng)還會(huì)導(dǎo)致心腦血管疾病、腎病、眼病、糖尿病足等一系列并發(fā)癥，極大影響患者生活質(zhì)量并造成沉重的疾病負(fù)擔(dān)。華領(lǐng)醫(yī)藥的多格列艾汀是針對(duì)2型糖尿病患者血糖傳感器失靈的根本病因而開(kāi)發(fā)。據(jù)其發(fā)布的臨床研究結(jié)果，多格列艾汀作為葡萄糖激酶（GK）激活劑，作用于胰島、腸道內(nèi)分泌細(xì)胞以及肝臟等葡萄糖儲(chǔ)存與輸出器官中的葡萄糖激酶靶點(diǎn)，改善2型糖尿病患者血糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)；有望通過(guò)修復(fù)胰腺-腸道-肝臟受損的葡萄糖激酶功能，血糖依賴(lài)性地調(diào)節(jié)胰島素、GLP-1和胰高血糖素的分泌，從源頭上控制2型糖尿病的進(jìn)展和并發(fā)癥的發(fā)生。

　　據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，全球約有3.8%的人口患有抑郁癥，中國(guó)抑郁癥患病率約為3.4%，且該病復(fù)發(fā)率較高。現(xiàn)有抗抑郁藥雖然總體有效，但治愈率較低，治療后仍有焦慮、認(rèn)知損害、疲勞、快感缺失等殘留癥狀，還易引發(fā)性功能障礙、體重增加、情感遲鈍、嗜睡等不良反應(yīng)。綠葉制藥的鹽酸托魯?shù)匚睦�法辛可能通過(guò)抑制5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）的再攝取而增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT、NE效應(yīng)，為抑郁癥患者增加了新的治療選擇。

　　流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)反流性食管炎患病率達(dá)6.4%，主要使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）等傳統(tǒng)抑酸類(lèi)藥物治療。羅欣藥業(yè)的替戈拉生片是中國(guó)首款自主研發(fā)的鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑（P-CAB），通過(guò)與鉀離子競(jìng)爭(zhēng)作用，可逆性與H+/K+-ATP酶結(jié)合，且能夠同時(shí)抑制其靜息與激活兩種狀態(tài)，從而持久抑制胃酸分泌。羅欣藥業(yè)稱(chēng)，替戈拉生片在受試者中30分鐘即可迅速起效，明顯短于抑酸藥物通常的1.5~4個(gè)小時(shí)；此外，該藥品服用更方便，不受進(jìn)食時(shí)間和代謝基因型影響，還能更有效控制夜間燒心、反流癥狀。

　　隨著我國(guó)養(yǎng)寵率的快速上升，狂犬病暴露人數(shù)持續(xù)增加；對(duì)于這一致死率接近100%的傳染病，主要通過(guò)暴露后預(yù)防降低發(fā)病率。華北制藥的奧木替韋單抗注射液與狂犬病疫苗聯(lián)用，補(bǔ)充疫苗主動(dòng)免疫過(guò)程中的抗體空白，用于成人狂犬病毒暴露者的被動(dòng)免疫。奧木替韋單抗含高效價(jià)的抗狂犬病毒單克隆抗體NM57，通過(guò)特異地中和狂犬病毒糖蛋白保守抗原位點(diǎn)I中的線(xiàn)性中和抗原表位，阻止狂犬病毒侵染組織細(xì)胞，發(fā)揮預(yù)防狂犬病的作用。

　　政策推動(dòng)中藥領(lǐng)域繼續(xù)收獲創(chuàng)新成果

　　近年來(lái)，黨中央、國(guó)務(wù)院高度重視中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展。2022年3月出臺(tái)的《“十四五”中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)劃》明確了“十四五”時(shí)期中醫(yī)藥高質(zhì)量發(fā)展的舉措。在一系列利好政策推動(dòng)下，中藥創(chuàng)新藥領(lǐng)域2022年繼續(xù)收獲多項(xiàng)成果。

　　珅諾基醫(yī)藥的淫羊藿素軟膠囊是我國(guó)自主研發(fā)的原創(chuàng)口服小分子免疫調(diào)節(jié)劑，核心成分是從淫羊藿中提取純化的有效單體化合物淫羊藿素。淫羊藿素通過(guò)直接結(jié)合MyD88/IKKα，抑制TLR-MyD88-IKK-NF-κB炎癥通路，從而減少TNF-α、IL-6等炎癥因子產(chǎn)生，下調(diào)IL6-JAK2-STAT3通路；通過(guò)直接結(jié)合IKKα，也抑制TNF-α對(duì)IKK-NF-κB信號(hào)通路的活化，進(jìn)而抑制PD-L1表達(dá)和降低抑制型免疫細(xì)胞MDSC，活化IFN-γ陽(yáng)性CD8+T細(xì)胞，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤作用。據(jù)珅諾基醫(yī)藥發(fā)布的臨床研究結(jié)果，淫羊藿素軟膠囊一線(xiàn)治療晚期肝細(xì)胞癌，可顯著延長(zhǎng)受試者總生存獲益，顯著改善生活質(zhì)量，且安全性表現(xiàn)良好。

　　人福生物的廣金錢(qián)草總黃酮膠囊是從廣金錢(qián)草中分離得到總黃酮部位，并以該有效部位組方開(kāi)發(fā)成現(xiàn)代中藥創(chuàng)新制劑。據(jù)該公司發(fā)布的臨床研究結(jié)果，廣金錢(qián)草總黃酮有利于抗炎、溶石排石、無(wú)痛排石、預(yù)防結(jié)石生成，可溶解0.5~1cm的結(jié)石，排石效果較顯著；與臨床使用較多的外科碎石取石法相比，可減少對(duì)身體的傷害；相對(duì)于傳統(tǒng)的煎煮類(lèi)中藥，該藥具有起效快、療效確切和服用方便等優(yōu)勢(shì)。（作者：國(guó)新證券 劉杰）

　　 轉(zhuǎn)自：中國(guó)醫(yī)藥報(bào)