為了解決我國(guó)藥品領(lǐng)域監(jiān)管不夠合理、供給側(cè)結(jié)構(gòu)性矛盾等諸多問(wèn)題，從2013 年起，我國(guó)國(guó)務(wù)院及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)啟動(dòng)了一系列改革。三年間，相關(guān)部門共公布了14 條政策，改革也按照“啟動(dòng)——試點(diǎn)——推廣”的順序逐步推進(jìn)，目前步入了真正的深水區(qū)。我們判斷，2016 年將成為幾年以來(lái)持續(xù)的改革政策開始見效的關(guān)鍵時(shí)期，不僅對(duì)民生用藥質(zhì)量的提高有顯著影響，更對(duì)醫(yī)藥企業(yè)的生存和發(fā)展、藥品行業(yè)未來(lái)發(fā)展格局帶來(lái)重大變革。

　　一、啟用新GMP 標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)藥企硬件設(shè)施要求顯著提高

　　1、新GMP 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步提高了藥企生產(chǎn)設(shè)施的門檻

　　目前我國(guó)藥品注冊(cè)和生產(chǎn)環(huán)節(jié)最重要的監(jiān)管手段是GMP 認(rèn)證制度。它的全稱是《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Manufacture Practice），對(duì)藥品生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)，從原料采購(gòu)、藥品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗(yàn)以及藥品銷售等過(guò)程均有監(jiān)管，是國(guó)際通用的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)。1988 年以來(lái)我國(guó)衛(wèi)生部開始推行GMP 規(guī)范認(rèn)證，1998 年進(jìn)行了第一次升級(jí)，把對(duì)藥品企業(yè)的GMP 認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)適度進(jìn)行了提高。1998 年GMP 修訂版認(rèn)證于2004 年6 月底結(jié)束，共有3101 家企業(yè)通過(guò)認(rèn)證，但2011 年為止，按1998 年修訂藥品GMP 認(rèn)證企業(yè)共有 19107條記錄，這一階段GMP 認(rèn)證的獲得率已經(jīng)較高。

　　為此，為進(jìn)一步促進(jìn)我國(guó)藥品產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展，2011 年食藥監(jiān)總局又一次研究修訂GMP標(biāo)準(zhǔn)，更加向世界衛(wèi)生組織、歐盟等國(guó)際先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)邁進(jìn)，對(duì)藥品生產(chǎn)的要求進(jìn)行較大幅度的提升。按照食藥監(jiān)總局《關(guān)于貫徹實(shí)施<藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范>的通知》規(guī)定，我國(guó)的全部藥品將分兩批分別進(jìn)行新GMP 認(rèn)證：第一批無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)于2013 年12 月31 日前達(dá)到新修訂藥品GMP 要求，第二批其他全部藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)于2015 年12 月31 日達(dá)到新修訂藥品GMP 要求。

GMP 標(biāo)準(zhǔn)修訂前后企業(yè)數(shù)量

啟動(dòng)新GMP 以來(lái)的認(rèn)證情況

　　2、新GMP 標(biāo)準(zhǔn)的推廣會(huì)導(dǎo)致大量中小藥企被迫退出

　　新GMP 給企業(yè)預(yù)留的四年時(shí)間窗口已結(jié)束，預(yù)計(jì)后續(xù)將有約30%的藥企被迫退出。從歷史數(shù)據(jù)看，如圖10 所示，我國(guó)第一次實(shí)施1998 年版GMP 認(rèn)證后，25%的藥企直接退出了市場(chǎng)。新GMP 實(shí)施后，第一批無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量也出現(xiàn)了顯著下滑。根據(jù)2013 年底的數(shù)據(jù)，我國(guó)無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)共計(jì)1319 家，而提出了新GMP 認(rèn)證申請(qǐng)的只有870 家，占比66%，最終通過(guò)檢查的只有796 家，占比60.3%。而對(duì)于更大規(guī)模的其他全部藥品生產(chǎn)企業(yè)，食藥監(jiān)總局在制度頒發(fā)時(shí)預(yù)留了四年時(shí)間窗口，制度在2011 年頒發(fā)，但2015 年12 月31 日才是檢驗(yàn)的最終期限。

　　事實(shí)上，據(jù)測(cè)算，新GMP 提出的生產(chǎn)線改造費(fèi)用較高，改造一條生產(chǎn)線的平均支出約為500 萬(wàn)。按照10%平均凈利率算，對(duì)于產(chǎn)值在5000 萬(wàn)及以下的藥企來(lái)說(shuō)，改造一條生產(chǎn)線的費(fèi)用就超過(guò)了企業(yè)一年的盈利，而從食藥監(jiān)局曾公布的數(shù)據(jù)可以估算中小藥企平均擁有生產(chǎn)線數(shù)為3 條。因此，大量中小藥企在面臨“是花費(fèi)三年凈利潤(rùn)改造工廠以達(dá)新標(biāo)，還是關(guān)門停產(chǎn)”的時(shí)候會(huì)選擇后者。事實(shí)上，很多中小藥企在過(guò)去幾年所做的事情是增加生產(chǎn)、補(bǔ)充庫(kù)存，這樣在2015 年底大限來(lái)臨之后，仍能有部分庫(kù)存可用于銷售。因此，從進(jìn)入2016 年開始，大量不滿足新GMP 標(biāo)準(zhǔn)的中小藥企開始進(jìn)入停產(chǎn)去庫(kù)存階段，一旦這個(gè)過(guò)程結(jié)束，企業(yè)將面臨關(guān)停或出售的局面。

　　二、針對(duì)新藥開啟史上最嚴(yán)臨床數(shù)據(jù)核查，影響企業(yè)未來(lái)現(xiàn)金流預(yù)期

　　針對(duì)新藥品種，食藥監(jiān)總局開啟了一輪史上最嚴(yán)格的臨床數(shù)據(jù)核查。2015 年8 月國(guó)務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》，著重強(qiáng)調(diào)了要提高我國(guó)藥品審批標(biāo)準(zhǔn)。和《意見》大約同時(shí)期，國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布了《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》。《公告》強(qiáng)調(diào)，為從源頭上保障藥品安全、有效，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局決定，對(duì)已申報(bào)生產(chǎn)或進(jìn)口的待審藥品注冊(cè)申請(qǐng)開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查，以著力解決我國(guó)一部分“新藥”臨床質(zhì)量不高、數(shù)據(jù)部分造假、注冊(cè)申請(qǐng)積壓等一系列問(wèn)題。

　　“史上最嚴(yán)”核查導(dǎo)致大量排隊(duì)注冊(cè)申請(qǐng)撤回，直接影響企業(yè)的未來(lái)現(xiàn)金流預(yù)期。此輪核查的嚴(yán)格程度超過(guò)了此前市場(chǎng)的預(yù)期。2015 年底，CFDA 公布了兩輪抽查的審查結(jié)果，對(duì)于抽檢的11 個(gè)企業(yè)的24 個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)全部有問(wèn)題，不予批準(zhǔn)相關(guān)注冊(cè)。抽查中的100%拒絕率嚇退了整個(gè)行業(yè)，絕大多數(shù)企業(yè)陸續(xù)撤回了新藥注冊(cè)申請(qǐng)。《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》發(fā)布時(shí)，排隊(duì)注冊(cè)申請(qǐng)的共有1622 個(gè)藥品品種，而根據(jù)CFDA 網(wǎng)站公告總結(jié)，截止目前1622 個(gè)品種中，除去193 個(gè)不需要臨床試驗(yàn)的藥品品種，共有1171 個(gè)品種撤回，占比高達(dá)81.9%。研發(fā)一個(gè)新藥的投入成本非常高，根據(jù)新三年來(lái)新藥研究成本的交易價(jià)格通常在3000 萬(wàn)元以上，一些醫(yī)藥專家的估算更高，認(rèn)為中國(guó)研發(fā)一個(gè)新藥平均成本在2 億元左右。因此，市場(chǎng)對(duì)于一些研發(fā)接近尾聲、申請(qǐng)獲批等待生產(chǎn)的藥企有著較為樂(lè)觀的未來(lái)預(yù)期，如果申請(qǐng)被拒或主動(dòng)撤回，都會(huì)對(duì)現(xiàn)金流預(yù)期帶來(lái)較大負(fù)面影響，對(duì)于沒(méi)有實(shí)質(zhì)研發(fā)能力的企業(yè)無(wú)疑是巨大沖擊。

開展臨床試驗(yàn)后主動(dòng)申請(qǐng)撤回的藥品品種愈發(fā)增多

　　1、食藥監(jiān)總局今年開始大力推動(dòng)仿制藥一致性評(píng)價(jià)

　　一致性評(píng)價(jià)是一種發(fā)達(dá)國(guó)家都廣為采用的仿制藥行業(yè)發(fā)展標(biāo)準(zhǔn)，特別是美國(guó)公布了一份經(jīng)生物等效性評(píng)價(jià)合格的已批準(zhǔn)上市的藥品名錄，即《經(jīng)治療等同性評(píng)價(jià)批準(zhǔn)的藥品》，被業(yè)界稱為橙皮書“Orange Book”，為臨床使用生物等效的仿制藥替代原研藥提供了依據(jù)，是全球醫(yī)藥行業(yè)一致性評(píng)價(jià)的鼻祖。“橙皮書”列舉了FDA 批準(zhǔn)的藥品，并指出所謂“等效性概念”應(yīng)包括制劑等效性、同成分異含量制劑、治療等效性、生物利用度、生物等效制劑等，其中治療等效性決定了仿制藥與原研藥之間的是否一致。

　　整體上看，世界各國(guó)推廣一致性評(píng)價(jià)都會(huì)顯著淘汰不合格藥品。20 世紀(jì)70 年代美國(guó)進(jìn)行了生物等效性評(píng)價(jià)，淘汰了約6000 種不合格藥品。1975 年，英國(guó)重新審查評(píng)價(jià)了1968年藥品法出臺(tái)之前上市的3 萬(wàn)多種藥品。1998 年日本啟動(dòng)了“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”，目前仍在持續(xù)進(jìn)行中，至今該工程共完成了730 多個(gè)品種、7000 多個(gè)產(chǎn)品的質(zhì)量一致性和有效性再評(píng)價(jià)，400 多個(gè)不達(dá)標(biāo)的批準(zhǔn)文號(hào)被注銷，產(chǎn)品退出市場(chǎng)。

　　2、不斷完善監(jiān)管機(jī)構(gòu)自身隊(duì)伍建設(shè)

　　一直以來(lái)，我國(guó)食藥監(jiān)本身能力相對(duì)不足，技術(shù)審評(píng)人才嚴(yán)重缺乏。美國(guó)FDA 有審評(píng)人員5255 人，占FDA 總?cè)藬?shù)的45.6％，每年審批申請(qǐng)近3000 件。而我國(guó)國(guó)家藥品審評(píng)中心共有120 人，其中專業(yè)審評(píng)員87 人，每年平均受理6000 個(gè)審評(píng)申請(qǐng)，平均每人每年要完成近80 個(gè)項(xiàng)目的審評(píng)，實(shí)際上根本無(wú)法完成，造成大量申請(qǐng)積壓。2014 年我國(guó)待審任務(wù)積壓為18597 件，比2013 年待審任務(wù)總量增加了4362 個(gè)，上漲了1/3。我國(guó)新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和上市申請(qǐng)的法定時(shí)限分別為90 天和150 天，仿制藥申請(qǐng)的法定時(shí)限為160 天，而實(shí)際新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和上市申請(qǐng)的等待時(shí)間分別為8.1 個(gè)月和1 年半，仿制藥申請(qǐng)等待時(shí)間更是長(zhǎng)達(dá)3 年。因此，加強(qiáng)食藥監(jiān)總局的人才建設(shè)、增加人員編制數(shù)量、提高激勵(lì)水平等刻不容緩。

中美藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)能力對(duì)比

中國(guó)食藥監(jiān)總局?jǐn)D壓申請(qǐng)情況嚴(yán)重

　　2016 年3 月19 日，在國(guó)務(wù)院發(fā)展研究中心主辦的中國(guó)發(fā)展高層論壇上，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品化妝品注冊(cè)管理司司長(zhǎng)王立豐表示，CDFA 目前正在進(jìn)行機(jī)構(gòu)和人員調(diào)整的相關(guān)準(zhǔn)備工作，特別是對(duì)國(guó)家藥品審評(píng)中心，將從全球招募技術(shù)人員以增強(qiáng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)審核能力。同時(shí)，各地方食藥監(jiān)局也有很多人才建設(shè)的積極探索。例如，湖南省食藥監(jiān)局將強(qiáng)化人才隊(duì)伍建設(shè)作為2016 年“五大項(xiàng)目事實(shí)”之一，全面推進(jìn)人才強(qiáng)局戰(zhàn)略，在全省系統(tǒng)內(nèi)分層分類大規(guī)模開展業(yè)務(wù)培訓(xùn)。

　　3、簡(jiǎn)政放權(quán)，提高監(jiān)管效率

　　整體上看，監(jiān)管機(jī)構(gòu)本身的改革方向是“有收有放”，即對(duì)于前文提到的創(chuàng)新藥臨床數(shù)據(jù)核查、仿制藥一致性評(píng)價(jià)等重磅政策由國(guó)家食藥監(jiān)總局全權(quán)負(fù)責(zé)，同時(shí)通過(guò)簡(jiǎn)政放權(quán)并把一些監(jiān)管權(quán)限下放到省級(jí)單位，這樣有助于發(fā)揮省級(jí)單位力量，整體提高監(jiān)管效率。

2013 年以來(lái)國(guó)家涉及藥品改革的政策梳理