王雪喬

　　6年多以前，和記黃埔醫(yī)藥找到正在美國(guó)基因泰克公司從事抗腫瘤藥的研發(fā)以及臨床開(kāi)發(fā)工作的牟驊，當(dāng)時(shí)他們的藥物研發(fā)管線即將進(jìn)入臨床，意識(shí)到需要這方面的人才。經(jīng)過(guò)十個(gè)月的反復(fù)溝通，牟驊放棄了在基因泰克的全球醫(yī)學(xué)總監(jiān)職位，離開(kāi)了美國(guó)，來(lái)到上海。

　　牟驊是較早的一批從美國(guó)回到中國(guó)中，有臨床研發(fā)背景的人，也是中國(guó)比較大的制藥公司中，極少數(shù)以臨床開(kāi)發(fā)背景做藥企研發(fā)掌門(mén)人的。如果不是身處在這個(gè)行業(yè)中的人，可能很難理解這一點(diǎn)小小的變化意味著什么。在此以前，歸國(guó)的制藥精英大都是制藥前端，也就是藥物發(fā)現(xiàn)的背景出身。

　　加入和記黃埔后，牟驊幫助他們建立了臨床研究和注冊(cè)部門(mén)，保證了藥品從臨床前進(jìn)入臨床，并且順利推進(jìn)。他在那里建立了國(guó)內(nèi)外合作的機(jī)制，先后和三家跨國(guó)公司，英國(guó)的阿斯利康、瑞士的雀巢、美國(guó)的禮來(lái)建立了三項(xiàng)戰(zhàn)略合作，第一次將中國(guó)的新藥推出國(guó)門(mén)，和全球巨頭一起開(kāi)發(fā)。

　　2014年2月，牟驊離開(kāi)和黃，進(jìn)入藥明康德，借助他們的平臺(tái)，讓很多全球創(chuàng)新藥在早期進(jìn)入中國(guó)，實(shí)現(xiàn)全球同步開(kāi)發(fā)。去年，藥明康德和美國(guó)禮來(lái)就全球創(chuàng)新的心血管疾病領(lǐng)域的新興小分子藥物，在早期進(jìn)入中國(guó)，在中美同步開(kāi)發(fā)。牟驊說(shuō)，按照這個(gè)模式，如果最后取得成功，中國(guó)的患者就會(huì)和美國(guó)患者同步使用到這個(gè)新藥。而以前中國(guó)的患者需要等待四五年甚至十年以上。

　　失落的十年

　　今年8月，牟驊加入先聲藥業(yè)，擔(dān)任首席科學(xué)官和研發(fā)總裁，這是他回國(guó)后工作的第三家公司。很大程度上，牟驊的選擇是比較冒險(xiǎn)的，因?yàn)橄嚷曀帢I(yè)最近五年的成績(jī)差強(qiáng)人意。

　　成立于1995年的先聲藥業(yè)，曾是中國(guó)制藥業(yè)的明星企業(yè)。研發(fā)管線一度位于前列，2011年有4個(gè)1.1類(lèi)新藥品種拿到國(guó)家藥監(jiān)局臨床試驗(yàn)的批件，當(dāng)年申報(bào)1.1類(lèi)新藥臨床試驗(yàn)批件成功率100%的只有和記黃埔和先聲藥業(yè)。這對(duì)企業(yè)來(lái)說(shuō)是一個(gè)非常耀眼的成績(jī)。

　　但在品種進(jìn)入臨床后，先聲開(kāi)始遭遇各種困難和挑戰(zhàn)，尤其是臨床研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的不足，致使先聲拿到的那些1.1類(lèi)新藥，至今仍推進(jìn)緩慢。這也是大部分中國(guó)企業(yè)面臨的情況。2008-2016年期間，國(guó)內(nèi)企業(yè)申報(bào)臨床成功的1.1類(lèi)新藥中，目前做完三期臨床，已經(jīng)或即將走到終點(diǎn)的還不到5%，300多個(gè)新藥里面只有15個(gè)走到最后階段。

　　另一組來(lái)自麥肯錫的數(shù)據(jù)顯示，2015年全世界創(chuàng)新藥的市場(chǎng)近6000億美元，而中國(guó)僅占不足100億美元，其中在中國(guó)首次批準(zhǔn)上市的19個(gè)創(chuàng)新產(chǎn)品貢獻(xiàn)不足5億美元。

　　很大程度上，先聲代表了一個(gè)時(shí)代，在新藥開(kāi)發(fā)、尤其是臨床開(kāi)發(fā)上，缺乏足夠的經(jīng)驗(yàn)，造成了近十年中國(guó)本土藥企的研發(fā)彎路。經(jīng)過(guò)這幾年的坎坷，先聲藥業(yè)終于意識(shí)到臨床開(kāi)發(fā)、能力、人才建設(shè)的重要性，開(kāi)始認(rèn)同牟驊這樣具有臨床開(kāi)發(fā)背景人才的價(jià)值。

　　牟驊說(shuō)，臨床開(kāi)發(fā)就像堰塞湖，新藥全都堵在里面。在新藥研究和開(kāi)發(fā)之間，概念驗(yàn)證試驗(yàn)（Proof of Concept），即在臨床研究中驗(yàn)證其科學(xué)原理和對(duì)疾病治療的安全有效性的工作，對(duì)全球的研發(fā)人員都是一個(gè)難題。歐美等成熟制藥市場(chǎng)積累了多年的經(jīng)驗(yàn)，然而在中國(guó)，正是缺少歐美藥企的臨床開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)和人才，那些最早申報(bào)新藥臨床審批的公司，后期都遭受了巨大的挫折。2010-2011年拿到的臨床批件，如果交到懂臨床研發(fā)的人手上，這些藥現(xiàn)在應(yīng)該最慢也已到3期臨床階段。

　　牟驊介紹，一個(gè)藥物的特性到底如何，藥物進(jìn)入人體后如何吸收、分布、代謝、排泄這方面的情況，都需要在臨床階段做深入、系統(tǒng)的研究。歷史上有很多例子，新藥進(jìn)入人體和設(shè)想的很不一樣，國(guó)際上有很多經(jīng)典例子。所以人體研究是一個(gè)非常重要的步驟，尤其是首次研究，技術(shù)要求很高。藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、安全性把控，早期療效、療效信號(hào)初期的檢測(cè)，這些都是技術(shù)性很強(qiáng)的工作。

　　因此，臨床研究是新藥開(kāi)發(fā)不可或缺的一個(gè)階段，也是最重要的部分之一。一個(gè)新藥是否成功，必須通過(guò)臨床研究來(lái)認(rèn)證。從全球來(lái)講，一個(gè)新藥研發(fā)所有階段里面，臨床研發(fā)是既耗時(shí)又耗錢(qián)的，最大的一個(gè)階段。記者接觸的歌禮生物醫(yī)藥和思路迪精準(zhǔn)醫(yī)療兩家創(chuàng)新藥企的創(chuàng)始人也都曾表達(dá)過(guò)這一觀點(diǎn)，“市場(chǎng)上的’大藥品’都是臨床試驗(yàn)研發(fā)出來(lái)的”，歌禮創(chuàng)始人吳勁梓說(shuō)。成敗往往在此一舉。

　　臨床人才回流與藥政改革

　　2010年可以算作一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

　　制藥精英的回流，在2010年開(kāi)始變得大規(guī)模和頻繁，他們開(kāi)始更多地參與國(guó)內(nèi)藥企的研發(fā)，或者自主創(chuàng)業(yè)。一批企業(yè)在2010年前后拿到新藥臨床證書(shū)，按照正常的規(guī)律判斷，在2016年末，如果是做ME TOO或者M(jìn)E BETTER的藥物，這批藥基本可以上市了。這意味著從明年開(kāi)始，將陸續(xù)有越來(lái)越多的創(chuàng)新藥上市。

　　如前述，中國(guó)藥企過(guò)去十年在創(chuàng)新藥研發(fā)的瓶頸主要來(lái)自臨床研發(fā)，臨床研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)缺失來(lái)源于企業(yè)錯(cuò)誤的認(rèn)知和人才的匱乏。在這個(gè)高度依賴(lài)人才體系的行業(yè)內(nèi)，有了適當(dāng)?shù)娜瞬牛�企業(yè)才能清醒地制定藥物研發(fā)策略。

　　記者采訪當(dāng)天，10月25日，默沙東的PD-1抗體藥剛剛被FDA批準(zhǔn)用于一線治療PD-L1表達(dá)水平≥50%且沒(méi)有EGFR或ALK基因突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），牟驊以此為例，強(qiáng)調(diào)臨床研發(fā)策略的重要性。在PD-1/PD-L1市場(chǎng)，百時(shí)美施貴寶最早選擇了黑色素瘤的適應(yīng)證，默沙東最早是非小細(xì)胞肺癌，用藥方式也不一樣，羅氏則選擇了PD-L1的靶點(diǎn)，第一個(gè)適應(yīng)證是膀胱癌。由此，三家跨國(guó)公司在這一細(xì)分領(lǐng)域形成三足鼎立之勢(shì)。

　　另一個(gè)典型案例是，牟驊曾經(jīng)工作過(guò)的和記黃埔在與美國(guó)的禮來(lái)共同研發(fā)一個(gè)VEGFR抑制劑呋喹替尼時(shí)，同樣做出了選擇不同適應(yīng)證的戰(zhàn)略。在VEGFR抑制劑領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)走在和黃前面的是恒瑞醫(yī)藥的阿帕替尼，比和黃早了至少兩年半，恒瑞做的第一個(gè)適應(yīng)證是胃癌，和黃再跟著做胃癌沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)力。分析之后，牟驊選擇了恒瑞進(jìn)展最緩慢的大腸癌，并說(shuō)服了禮來(lái)，選擇大腸癌作為臨床方向，現(xiàn)在呋喹替尼已經(jīng)走到大腸癌治療的三期臨床階段。

　　這些臨床研發(fā)戰(zhàn)略的制定，非此背景很難順利進(jìn)行。

　　在和黃的時(shí)候，牟驊選擇了從低風(fēng)險(xiǎn)的藥物靶點(diǎn)到高風(fēng)險(xiǎn)的靶點(diǎn)逐步推進(jìn)的道路。在藥明康德，牟驊借助他們的平臺(tái)，讓很多全球創(chuàng)新在早期進(jìn)入中國(guó)，實(shí)現(xiàn)全球同步開(kāi)發(fā)。在先聲，則項(xiàng)目引進(jìn)，戰(zhàn)略開(kāi)發(fā)與投資并購(gòu)并舉。如今的先聲藥業(yè)，在研的管線有十幾個(gè)，其中有2個(gè)已經(jīng)在三期臨床。

　　如今，中國(guó)整體的制藥業(yè)對(duì)此有越來(lái)越深刻的認(rèn)識(shí)。牟驊2010年回國(guó)的時(shí)候，與他相同背景的人寥寥無(wú)幾，臨床開(kāi)發(fā)的人才少之又少。很多公司都認(rèn)識(shí)不到臨床研究的重要性，認(rèn)為找個(gè)藥物研發(fā)外包服務(wù)（CRO）和醫(yī)院，就可以做臨床了。現(xiàn)在還在國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥第一梯隊(duì)的藥企，都是在付出慘痛的代價(jià)之后，及時(shí)作出調(diào)整才得以保持優(yōu)勢(shì)。典型的案例如恒瑞醫(yī)藥、豪森、齊魯、羅欣、四環(huán)等，如今也在惡補(bǔ)臨床，加強(qiáng)臨床研究團(tuán)隊(duì)和能力。

　　就在第一批創(chuàng)新藥企及時(shí)調(diào)整戰(zhàn)略、初嘗成果的同時(shí)，好消息也接踵而至。

　　國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局審評(píng)中心（CDE）新任首席科學(xué)家何如意博士，基于他多年在美國(guó)FDA工作的經(jīng)驗(yàn)，正在推動(dòng)藥品審評(píng)審批工作與國(guó)際接軌，建立創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）動(dòng)態(tài)審評(píng)和動(dòng)態(tài)監(jiān)管，并制定一系列技術(shù)指南，這些措施都將一改曾經(jīng)低效的藥品審評(píng)審批。

　　衛(wèi)計(jì)委醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展研究中心主任李青，也透露了一些預(yù)計(jì)11月初將發(fā)布的十三五期間國(guó)家新藥創(chuàng)制戰(zhàn)略的重大新藥創(chuàng)制專(zhuān)項(xiàng)中的政策指向。

　　未來(lái)，新藥創(chuàng)制戰(zhàn)略未來(lái)的投入重點(diǎn)將強(qiáng)調(diào)開(kāi)發(fā)（development）階段，尤其是進(jìn)入臨床后的研發(fā)。并且以結(jié)果為導(dǎo)向，希望能夠真正開(kāi)發(fā)出對(duì)中國(guó)的病患提供實(shí)際巨大幫助的大品種。另一方面，十三五期間重大專(zhuān)項(xiàng)將注重新藥研發(fā)的階段性，在臨床開(kāi)發(fā)階段加大投入，并繼續(xù)鼓勵(lì)、支持中國(guó)新藥研發(fā)。

　　“談井噴為時(shí)尚早”

　　中國(guó)似乎即將迎來(lái)一個(gè)井噴式的新藥上市潮。

　　除牟驊效力的先聲，杭州的歌禮預(yù)計(jì)明年上半年將有丙肝新藥上市；和記黃埔的VEGFR抑制劑呋喹替尼已經(jīng)進(jìn)入三期臨床；恒瑞34個(gè)創(chuàng)新管線中，有8個(gè)已經(jīng)分別在臨床三期、新藥申請(qǐng)，甚至上市；康弘的康柏西普直通美國(guó)FDA臨床三期。

　　但牟驊極為謹(jǐn)慎地表示，“談井噴還為時(shí)尚早�！�

　　中國(guó)現(xiàn)有的創(chuàng)新藥大都還停留在所謂ME-TOO, ME-BETTER的跟隨創(chuàng)新階段，要從這個(gè)階段走到first-in-class階段，有一個(gè)質(zhì)的飛躍，牟驊認(rèn)為，僅僅有企業(yè)對(duì)臨床研發(fā)的重視、科學(xué)有效的新藥審批和國(guó)家重大專(zhuān)項(xiàng)的支持遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

　　“新藥研發(fā)是一個(gè)綜合、系統(tǒng)工程�！蹦豺懻f(shuō)，如果說(shuō)十年前，中國(guó)還不具備做新藥全球創(chuàng)新的能力，那么現(xiàn)在，已經(jīng)有部分企業(yè)已經(jīng)開(kāi)始在發(fā)現(xiàn)（discovery）階段具備這樣的能力。接下來(lái)亟待提高的還是開(kāi)發(fā)階段，也正是一線的創(chuàng)新藥企正在做出的改變。

　　要繼續(xù)走下去，靠自己摸索出完全全新的藥物，即first-in-class，牟驊坦率表示，中國(guó)的藥企還不完全具備這樣的能力。這不僅要靠企業(yè)自身的建設(shè)，還要通過(guò)與全球頂尖企業(yè)的戰(zhàn)略合作，學(xué)習(xí)經(jīng)驗(yàn)。他在和記黃埔和藥明康德工作時(shí)留下的遺產(chǎn)，就是幫助他們與企業(yè)建立了戰(zhàn)略合作、同步開(kāi)發(fā)的模式。

　　同樣在先聲，牟驊除了分管整個(gè)研發(fā)體系，也要分管商務(wù)拓展以及國(guó)際業(yè)務(wù)，包括目前美國(guó)分公司在波士頓和新澤西的國(guó)際業(yè)務(wù)。

　　更重要的是，這個(gè)系統(tǒng)的工程需要整個(gè)國(guó)家、工業(yè)體系提供一個(gè)全面支撐。創(chuàng)新源頭在基礎(chǔ)研究上，由政府投入，成果轉(zhuǎn)化由企業(yè)投入。在藥物創(chuàng)新程度最高的美國(guó)，政府在基礎(chǔ)研究方面有大量的投入，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）每年幾百億美金的投入。雖然從基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化成實(shí)際成果，過(guò)程中有很高的風(fēng)險(xiǎn)，但因?yàn)檎�府打下了�?jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，社會(huì)資本能夠找到充分的機(jī)會(huì)。

　　牟驊在美國(guó)的基因泰克工作時(shí)，做出的一個(gè)對(duì)新生血管有抑制和阻斷作用的貝伐單抗，即來(lái)自一位哈佛大學(xué)已經(jīng)過(guò)世的佛克曼教授的研究發(fā)現(xiàn)。這些工作都是相當(dāng)基礎(chǔ)性研究的工作，基因泰克將基礎(chǔ)研究很快的進(jìn)行轉(zhuǎn)化，通過(guò)強(qiáng)大的研發(fā)能力，最終成功轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品上市。

　　這是一個(gè)有著明確、良好分工的產(chǎn)業(yè)體系。將基礎(chǔ)研究交給頂尖的大學(xué)和研究機(jī)構(gòu)，在研發(fā)階段，每一家公司的核心競(jìng)爭(zhēng)力都不一樣，有的公司擅長(zhǎng)于發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)藥物，有的公司則專(zhuān)注于臨床前的藥物毒理研究，進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段，還有風(fēng)險(xiǎn)管控能力和后端開(kāi)發(fā)能力強(qiáng)大的制藥巨頭支持。

　　最初曾一口拒絕和記黃埔招攬的牟驊，現(xiàn)在對(duì)中國(guó)的制藥前景非常樂(lè)觀。從2008年的新藥重大專(zhuān)項(xiàng)開(kāi)始，中國(guó)政府已經(jīng)在創(chuàng)新藥研發(fā)方面投入巨資。中國(guó)頂尖的大學(xué)和研究機(jī)構(gòu)也開(kāi)始更多地在國(guó)際A類(lèi)的刊物上發(fā)表論文。他認(rèn)為，接下來(lái)的任務(wù)就是要建立起一套完整的產(chǎn)業(yè)鏈，產(chǎn)學(xué)研合理地分工合作。