王雪喬

　　6年多以前，和記黃埔醫(yī)藥找到正在美國基因泰克公司從事抗腫瘤藥的研發(fā)以及臨床開發(fā)工作的牟驊，當時他們的藥物研發(fā)管線即將進入臨床，意識到需要這方面的人才。經(jīng)過十個月的反復溝通，牟驊放棄了在基因泰克的全球醫(yī)學總監(jiān)職位，離開了美國，來到上海。

　　牟驊是較早的一批從美國回到中國中，有臨床研發(fā)背景的人，也是中國比較大的制藥公司中，極少數(shù)以臨床開發(fā)背景做藥企研發(fā)掌門人的。如果不是身處在這個行業(yè)中的人，可能很難理解這一點小小的變化意味著什么。在此以前，歸國的制藥精英大都是制藥前端，也就是藥物發(fā)現(xiàn)的背景出身。

　　加入和記黃埔后，牟驊幫助他們建立了臨床研究和注冊部門，保證了藥品從臨床前進入臨床，并且順利推進。他在那里建立了國內外合作的機制，先后和三家跨國公司，英國的阿斯利康、瑞士的雀巢、美國的禮來建立了三項戰(zhàn)略合作，第一次將中國的新藥推出國門，和全球巨頭一起開發(fā)。

　　2014年2月，牟驊離開和黃，進入藥明康德，借助他們的平臺，讓很多全球創(chuàng)新藥在早期進入中國，實現(xiàn)全球同步開發(fā)。去年，藥明康德和美國禮來就全球創(chuàng)新的心血管疾病領域的新興小分子藥物，在早期進入中國，在中美同步開發(fā)。牟驊說，按照這個模式，如果最后取得成功，中國的患者就會和美國患者同步使用到這個新藥。而以前中國的患者需要等待四五年甚至十年以上。

　　失落的十年

　　今年8月，牟驊加入先聲藥業(yè)，擔任首席科學官和研發(fā)總裁，這是他回國后工作的第三家公司。很大程度上，牟驊的選擇是比較冒險的，因為先聲藥業(yè)最近五年的成績差強人意。

　　成立于1995年的先聲藥業(yè)，曾是中國制藥業(yè)的明星企業(yè)。研發(fā)管線一度位于前列，2011年有4個1.1類新藥品種拿到國家藥監(jiān)局臨床試驗的批件，當年申報1.1類新藥臨床試驗批件成功率100%的只有和記黃埔和先聲藥業(yè)。這對企業(yè)來說是一個非常耀眼的成績。

　　但在品種進入臨床后，先聲開始遭遇各種困難和挑戰(zhàn)，尤其是臨床研發(fā)經(jīng)驗的不足，致使先聲拿到的那些1.1類新藥，至今仍推進緩慢。這也是大部分中國企業(yè)面臨的情況。2008-2016年期間，國內企業(yè)申報臨床成功的1.1類新藥中，目前做完三期臨床，已經(jīng)或即將走到終點的還不到5%，300多個新藥里面只有15個走到最后階段。

　　另一組來自麥肯錫的數(shù)據(jù)顯示，2015年全世界創(chuàng)新藥的市場近6000億美元，而中國僅占不足100億美元，其中在中國首次批準上市的19個創(chuàng)新產品貢獻不足5億美元。

　　很大程度上，先聲代表了一個時代，在新藥開發(fā)、尤其是臨床開發(fā)上，缺乏足夠的經(jīng)驗，造成了近十年中國本土藥企的研發(fā)彎路。經(jīng)過這幾年的坎坷，先聲藥業(yè)終于意識到臨床開發(fā)、能力、人才建設的重要性，開始認同牟驊這樣具有臨床開發(fā)背景人才的價值。

　　牟驊說，臨床開發(fā)就像堰塞湖，新藥全都堵在里面。在新藥研究和開發(fā)之間，概念驗證試驗（Proof of Concept），即在臨床研究中驗證其科學原理和對疾病治療的安全有效性的工作，對全球的研發(fā)人員都是一個難題。歐美等成熟制藥市場積累了多年的經(jīng)驗，然而在中國，正是缺少歐美藥企的臨床開發(fā)經(jīng)驗和人才，那些最早申報新藥臨床審批的公司，后期都遭受了巨大的挫折。2010-2011年拿到的臨床批件，如果交到懂臨床研發(fā)的人手上，這些藥現(xiàn)在應該最慢也已到3期臨床階段。

　　牟驊介紹，一個藥物的特性到底如何，藥物進入人體后如何吸收、分布、代謝、排泄這方面的情況，都需要在臨床階段做深入、系統(tǒng)的研究。歷史上有很多例子，新藥進入人體和設想的很不一樣，國際上有很多經(jīng)典例子。所以人體研究是一個非常重要的步驟，尤其是首次研究，技術要求很高。藥代動力學、藥效學、安全性把控，早期療效、療效信號初期的檢測，這些都是技術性很強的工作。

　　因此，臨床研究是新藥開發(fā)不可或缺的一個階段，也是最重要的部分之一。一個新藥是否成功，必須通過臨床研究來認證。從全球來講，一個新藥研發(fā)所有階段里面，臨床研發(fā)是既耗時又耗錢的，最大的一個階段。記者接觸的歌禮生物醫(yī)藥和思路迪精準醫(yī)療兩家創(chuàng)新藥企的創(chuàng)始人也都曾表達過這一觀點，“市場上的’大藥品’都是臨床試驗研發(fā)出來的”，歌禮創(chuàng)始人吳勁梓說。成敗往往在此一舉。

　　臨床人才回流與藥政改革

　　2010年可以算作一個轉折點。

　　制藥精英的回流，在2010年開始變得大規(guī)模和頻繁，他們開始更多地參與國內藥企的研發(fā)，或者自主創(chuàng)業(yè)。一批企業(yè)在2010年前后拿到新藥臨床證書，按照正常的規(guī)律判斷，在2016年末，如果是做ME TOO或者ME BETTER的藥物，這批藥基本可以上市了。這意味著從明年開始，將陸續(xù)有越來越多的創(chuàng)新藥上市。

　　如前述，中國藥企過去十年在創(chuàng)新藥研發(fā)的瓶頸主要來自臨床研發(fā)，臨床研發(fā)的經(jīng)驗缺失來源于企業(yè)錯誤的認知和人才的匱乏。在這個高度依賴人才體系的行業(yè)內，有了適當?shù)娜瞬牛�企業(yè)才能清醒地制定藥物研發(fā)策略。

　　記者采訪當天，10月25日，默沙東的PD-1抗體藥剛剛被FDA批準用于一線治療PD-L1表達水平≥50%且沒有EGFR或ALK基因突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），牟驊以此為例，強調臨床研發(fā)策略的重要性。在PD-1/PD-L1市場，百時美施貴寶最早選擇了黑色素瘤的適應證，默沙東最早是非小細胞肺癌，用藥方式也不一樣，羅氏則選擇了PD-L1的靶點，第一個適應證是膀胱癌。由此，三家跨國公司在這一細分領域形成三足鼎立之勢。

　　另一個典型案例是，牟驊曾經(jīng)工作過的和記黃埔在與美國的禮來共同研發(fā)一個VEGFR抑制劑呋喹替尼時，同樣做出了選擇不同適應證的戰(zhàn)略。在VEGFR抑制劑領域，國內走在和黃前面的是恒瑞醫(yī)藥的阿帕替尼，比和黃早了至少兩年半，恒瑞做的第一個適應證是胃癌，和黃再跟著做胃癌沒有競爭力。分析之后，牟驊選擇了恒瑞進展最緩慢的大腸癌，并說服了禮來，選擇大腸癌作為臨床方向，現(xiàn)在呋喹替尼已經(jīng)走到大腸癌治療的三期臨床階段。

　　這些臨床研發(fā)戰(zhàn)略的制定，非此背景很難順利進行。

　　在和黃的時候，牟驊選擇了從低風險的藥物靶點到高風險的靶點逐步推進的道路。在藥明康德，牟驊借助他們的平臺，讓很多全球創(chuàng)新在早期進入中國，實現(xiàn)全球同步開發(fā)。在先聲，則項目引進，戰(zhàn)略開發(fā)與投資并購并舉。如今的先聲藥業(yè)，在研的管線有十幾個，其中有2個已經(jīng)在三期臨床。

　　如今，中國整體的制藥業(yè)對此有越來越深刻的認識。牟驊2010年回國的時候，與他相同背景的人寥寥無幾，臨床開發(fā)的人才少之又少。很多公司都認識不到臨床研究的重要性，認為找個藥物研發(fā)外包服務（CRO）和醫(yī)院，就可以做臨床了。現(xiàn)在還在國內創(chuàng)新藥第一梯隊的藥企，都是在付出慘痛的代價之后，及時作出調整才得以保持優(yōu)勢。典型的案例如恒瑞醫(yī)藥、豪森、齊魯、羅欣、四環(huán)等，如今也在惡補臨床，加強臨床研究團隊和能力。

　　就在第一批創(chuàng)新藥企及時調整戰(zhàn)略、初嘗成果的同時，好消息也接踵而至。

　　國家食品藥品監(jiān)督管理總局審評中心（CDE）新任首席科學家何如意博士，基于他多年在美國FDA工作的經(jīng)驗，正在推動藥品審評審批工作與國際接軌，建立創(chuàng)新藥臨床試驗申請（IND）動態(tài)審評和動態(tài)監(jiān)管，并制定一系列技術指南，這些措施都將一改曾經(jīng)低效的藥品審評審批。

　　衛(wèi)計委醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展研究中心主任李青，也透露了一些預計11月初將發(fā)布的十三五期間國家新藥創(chuàng)制戰(zhàn)略的重大新藥創(chuàng)制專項中的政策指向。

　　未來，新藥創(chuàng)制戰(zhàn)略未來的投入重點將強調開發(fā)（development）階段，尤其是進入臨床后的研發(fā)。并且以結果為導向，希望能夠真正開發(fā)出對中國的病患提供實際巨大幫助的大品種。另一方面，十三五期間重大專項將注重新藥研發(fā)的階段性，在臨床開發(fā)階段加大投入，并繼續(xù)鼓勵、支持中國新藥研發(fā)。

　　“談井噴為時尚早”

　　中國似乎即將迎來一個井噴式的新藥上市潮。

　　除牟驊效力的先聲，杭州的歌禮預計明年上半年將有丙肝新藥上市；和記黃埔的VEGFR抑制劑呋喹替尼已經(jīng)進入三期臨床；恒瑞34個創(chuàng)新管線中，有8個已經(jīng)分別在臨床三期、新藥申請，甚至上市；康弘的康柏西普直通美國FDA臨床三期。

　　但牟驊極為謹慎地表示，“談井噴還為時尚早。”

　　中國現(xiàn)有的創(chuàng)新藥大都還停留在所謂ME-TOO, ME-BETTER的跟隨創(chuàng)新階段，要從這個階段走到first-in-class階段，有一個質的飛躍，牟驊認為，僅僅有企業(yè)對臨床研發(fā)的重視、科學有效的新藥審批和國家重大專項的支持遠遠不夠。

　　“新藥研發(fā)是一個綜合、系統(tǒng)工程。”牟驊說，如果說十年前，中國還不具備做新藥全球創(chuàng)新的能力，那么現(xiàn)在，已經(jīng)有部分企業(yè)已經(jīng)開始在發(fā)現(xiàn)（discovery）階段具備這樣的能力。接下來亟待提高的還是開發(fā)階段，也正是一線的創(chuàng)新藥企正在做出的改變。

　　要繼續(xù)走下去，靠自己摸索出完全全新的藥物，即first-in-class，牟驊坦率表示，中國的藥企還不完全具備這樣的能力。這不僅要靠企業(yè)自身的建設，還要通過與全球頂尖企業(yè)的戰(zhàn)略合作，學習經(jīng)驗。他在和記黃埔和藥明康德工作時留下的遺產，就是幫助他們與企業(yè)建立了戰(zhàn)略合作、同步開發(fā)的模式。

　　同樣在先聲，牟驊除了分管整個研發(fā)體系，也要分管商務拓展以及國際業(yè)務，包括目前美國分公司在波士頓和新澤西的國際業(yè)務。

　　更重要的是，這個系統(tǒng)的工程需要整個國家、工業(yè)體系提供一個全面支撐。創(chuàng)新源頭在基礎研究上，由政府投入，成果轉化由企業(yè)投入。在藥物創(chuàng)新程度最高的美國，政府在基礎研究方面有大量的投入，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）每年幾百億美金的投入。雖然從基礎研究轉化成實際成果，過程中有很高的風險，但因為政府打下了堅實的基礎，社會資本能夠找到充分的機會。

　　牟驊在美國的基因泰克工作時，做出的一個對新生血管有抑制和阻斷作用的貝伐單抗，即來自一位哈佛大學已經(jīng)過世的佛克曼教授的研究發(fā)現(xiàn)。這些工作都是相當基礎性研究的工作，基因泰克將基礎研究很快的進行轉化，通過強大的研發(fā)能力，最終成功轉化成產品上市。

　　這是一個有著明確、良好分工的產業(yè)體系。將基礎研究交給頂尖的大學和研究機構，在研發(fā)階段，每一家公司的核心競爭力都不一樣，有的公司擅長于發(fā)現(xiàn)先導藥物，有的公司則專注于臨床前的藥物毒理研究，進入臨床開發(fā)階段，還有風險管控能力和后端開發(fā)能力強大的制藥巨頭支持。

　　最初曾一口拒絕和記黃埔招攬的牟驊，現(xiàn)在對中國的制藥前景非常樂觀。從2008年的新藥重大專項開始，中國政府已經(jīng)在創(chuàng)新藥研發(fā)方面投入巨資。中國頂尖的大學和研究機構也開始更多地在國際A類的刊物上發(fā)表論文。他認為，接下來的任務就是要建立起一套完整的產業(yè)鏈，產學研合理地分工合作。