因為靶向藥物——無論是單抗還是替尼，均是以蛋白質作為結合的靶點，而人體內蛋白質的結構由氨基酸的組成和排列決定，氨基酸的序列取決于基因，所以某些基因的突變會造成蛋白質結構的變化，從而導致以蛋白質為靶點的靶向藥物失效。所以總的來講，靶向藥在用藥之前需要進行相關基因靶點檢測，以判斷患者對該藥物是否有效。并且由于耐藥突變的普遍發生，以及應對耐藥突變的新型靶向藥物不斷涌現，個體化診斷技術的應用望貫穿在未來腫瘤患者治療過程當中。

　　（一） 靶向藥治療原理簡介

　　（關于腫瘤藥物治療機理的內容請參見我們于 2016 年 1 月份發布的《腫瘤系列報告之一：從腫瘤診療的臨床指南預判行業的發展趨勢與投資機會》 ，本文不再贅述，僅作簡要闡述。）臨床使用的主要靶向治療藥物是基于根據細胞凋亡理論，阻止或者啟動某一細胞信號的傳導過程，從而起到抑制腫瘤增殖，誘導其進入凋亡過程的作用。和細胞增殖、 凋亡相關的主要包括兩個基因和兩條細胞信號傳導通道。 p53 基因和 bcl 基因，這兩個基因在細胞分裂周期中發揮作用。其中 p53 基因是人體一個重要的抑癌基因，該基因編碼的蛋白 P53 是一種轉錄因子，調控細胞周期的啟動，這是一種雙向調節， DNA 無損傷時啟動細胞分裂周期； DNA 出現損傷啟動修復過程，修復失敗后終止細胞分裂周期，進入凋亡過程。bcl-2 基因（B 淋巴細胞瘤-2 基因）是一種原癌基因，編碼 Bcl-2 蛋白，該蛋白質有阻止線粒體釋放細胞色素 c 到細胞質的作用，而細胞色素 c 具有抑制細胞分裂的作用。 bcl-2 基因的過度表達將抑制大多數化療藥物所引起的腫瘤細胞凋亡。影響腫瘤細胞增殖的細胞信號通道中，受體酪氨酸激酶（RTK-Ras 蛋白）信號通道是最為重要的一個，該類受體有6 個亞族，分別對應于包括表皮生長因子（EGF）和血管內皮細胞生長因子（VEGF）在內的共 6 種細胞因子配體。比如 EGF 和 EGFR 結合后，將發生一系列磷酸化級聯反應，最終被活化的蛋白質進入細胞核向 DNA 發送指令， DNA雙鏈解體，啟動 DNA 復制和細胞分裂過程。通常腫瘤細胞中的 EGFR 基因會有過度表達，從而導致該條細胞信號通道過于強烈，使腫瘤細胞能夠不斷增殖，凋亡過程受到抑制。另外一條細胞信號通道，受體絲氨酸/蘇氨酸激酶信號通道，其主要配體為轉化生長因子-β（TGF-β），它和細胞膜上的 Fas/Apo-1 受體（也叫死亡受體）結合，具有抑制細胞增殖的作用。

與細胞增殖和凋亡程序啟動相關的基因、蛋白和信號通道

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　　細胞信號的傳導過程，是基于特定蛋白質的一系列磷酸化反應過程。單克隆抗體和小分子靶向藥的作用機制都是作用于細胞信號傳導過程中的特定蛋白質靶點。比如細胞的增殖與分裂不會無故發生，人體血液中有一種蛋白質因子，叫做表皮細胞生長因子，簡稱 egf；而細胞膜上有一種跨膜蛋白質，所謂跨膜蛋白質，就是漂浮在細胞膜上的一種大分子蛋白質，它有一部分結構暴露在細胞膜外面，有一部分結構隱藏于細胞內部。這種跨膜結構的蛋白質充當了細胞信號傳導的啟動環節，專門和細胞外面的 egf 特異性結合，因為它是表皮生長因子受體，所以這種跨膜蛋白質簡稱 egfr。當 egfr 和血液中的 egf 結合之后， egfr 這種跨膜蛋白質的結構就會發生變化，隱藏于細胞內部的結構將發生磷酸化反應，在生物化學反應中這成為激活反應，這種激活反應會引發多米諾骨牌效應，將引發一系列的不同蛋白質的磷酸化反應，從 egfr，到 grb2、 sos、 ras、 raf 等等（這些均為不同蛋白質的縮寫），最終形成的磷酸化蛋白質進入細胞核內部（細胞基質內的物質不能隨便進入細胞核膜，經過特定生化反應的物質才能夠進入細胞核內部），進入細胞核里面，被激活的蛋白質作為細胞信號傳導的最終一道指令將激活 DNA 的復制流程。 DNA 進入合成復制流程后，就開啟了細胞分裂的周期，也就是我們前文寫到了傳統化療藥物作用的細胞分裂周期。

細胞信號傳導機制示意簡圖

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　　單抗和替尼類小分子靶向藥的作用機制，就是選擇性地與參與細胞信號傳導過程的特異性蛋白質相結合，從而阻斷細胞信號通道的傳導過程。單克隆抗體的化學本質是大分子蛋白質，替尼類藥物的化學本質是一類小分子有機化合物，他們通常含有某種特定的化學結構，比如含有喹唑啉（含氮原子的雜環化合物）的一類替尼類藥物是 egfr 有效的抑制劑。根據細胞生物學的理論，大分子蛋白質是無法直接透過細胞膜（雙磷脂層）進入細胞內部的，而小分子化合物是可以透過細胞膜進入細胞內部的。所以單克隆抗體的作用機理主要是和細胞膜上的跨膜蛋白質的胞外部分結合，比如egfr 的胞外受體部位與單抗結合了之后，就無法再和 egf 進行結合了，從而阻止了后續的磷酸化反應過程， 切斷細胞信號，阻止腫瘤細胞增殖。替尼類藥物的作用機制與此相似，只不過由于小分子藥物能夠透過細胞膜進入細胞內部，所以他們主要是進入細胞內部，再和傳導細胞信號的特異性蛋白質進行結合，結合之后同樣可以阻止蛋白質的磷酸化，從而切斷細胞信號的傳導通路。

單克隆抗體和替尼類小分子靶向藥的作用機理

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　　（二） 個體化診斷望迎來黃金時代

　　1、 治療水平的提高

　　從上述靶向藥物的作用原理可以明顯看出，靶向藥物的治療效果和個體基因突變有著直接關系。 以非小細胞肺癌為例，目前這一領域的靶向藥物主要是 TKI 類抑制劑（絡氨酸激酶抑制劑），主要以 egfr 蛋白為靶點。第一代 TKI 類藥物包括吉非替尼（國產仿制藥已上市）、厄洛替尼和埃克替尼，與 egfr 蛋白是可逆結合；第二代 TKI 類藥物主要包括克唑替尼、阿法替尼和達克替尼（達克替尼尚未上市），與靶點蛋白形成不可逆結合，解決一部分第一代 TKI 類藥物的耐藥性問題。第三代 TKI 類藥物目前上市的是奧希替尼（艾維替尼正在臨床中），針對 EGFR 基因中 T790M 基因突變引起的耐藥性。靶向藥物的發展促進個體化診斷技術的應用。 2014 年第二代 TKI 類藥物克唑替尼在國內上市，其藥物有效性與 ALK和 ROS1 基因突變相關，新型靶向藥物的上市為伴隨診斷帶來了新的增長空間。

部分腫瘤靶向藥物的作用靶點

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　　目前國內還有大量腫瘤靶向藥物處于在研或者臨床階段， 未來隨著這些藥物的上市， 腫瘤臨床靶向藥物將大幅擴容，從而有望帶動相關基因檢測靶點行業的高速發展。

　　2、 靶向藥或迎來井噴式發展

　　目前國內腫瘤領域的靶向藥物數量并不多，特別是和歐美日等發達國家相比，臨床可選擇種類偏少。但是無疑腫瘤靶向藥物是目前新藥研發最活躍的領域之一，根據我們在 CFDA 和 CDE 網站上收集整理的數據， 目前正在申報臨床、正在進行臨床和正在申報生產的小分子靶向藥物種類約有百種（其中包含國內原研、國外已上市和仿制藥等）；大分子靶向藥數十種，其中包括國外已經上市的 pd1 單抗 Keytruda 和納武單抗， 同時還有多種國內企業針對 PD1靶點的單抗產品。 2017 年 CFDA 批準了 6 個小分子靶向藥上市，最快的奧希替尼從申報到獲批僅幾個月的時間。中國加入了 ICH 組織之后，從之前日本國的經驗來看，大概率將加速全球新藥在本國內的上市速度， 同時國內 CFDA藥品審批政策對于重大疾病用藥和創新藥的鼓勵扶持態度，以及行政效率的提升，國內未來腫瘤靶向藥物或迎來井噴式發展。

國內部分正在申報或者正在臨床的腫瘤靶向藥

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　　3、 政策有利于個體化診斷行業發展

　　2015 年 7 月，衛計委發布了《腫瘤個體化治療檢測技術指南（試行）》， 該文件的起草和修訂機構為國內頂尖醫療機構和專業臨床學術組織，比如中國醫學科學院腫瘤醫院分子腫瘤學國家重點實驗室， 個體化醫學檢測技術專家委員會等等，文件中對于主要腫瘤個體化治療檢測技術， 包括基因突變、基因表達和融合基因等項目的臨床意義、用藥指導和檢測方法等內容進行了詳細的闡述。

　　個體化診療將是未來臨床治療的發展趨勢，無論是靶向藥物的增加還是治療方法的進步，治療結果勢必都將和個體基因差異密切相關，對于基因診斷技術在這一領域的應用將有持續的巨大需求。國家對于創新藥品和醫療器械的鼓勵扶持政策，有利于未來這一領域新產品的上市和應用。

　　4、 臨床診療指南的與時俱進

　　隨著腫瘤治療技術的進步，以及治療機理的發展，針對新的治療靶點的靶向藥物不斷涌現， 美國 NCCN 也調整了指南內容，并對診療流程進行了詳盡的闡述。 我們以非小細胞肺癌和結直腸癌為例。

2017 年 NCCN 非小細胞肺癌診療流程

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　　2017 年默克的 PD-1 單抗在美國上市，商品名 KEYTRUDA（藥品名pembrolizumab）， 2017 年 NCCN 的非小細胞肺癌的臨床指南中，加入了 PD-L1 檢測項目；同時加入了針對克唑替尼和色瑞替尼的 ROS1 基因檢測項目。

2017 年 NCCN 非小細胞肺癌和結直腸癌指南靶向藥和伴隨診斷

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　　雖然中美兩國臨床的用藥情況不同，但是我們預計未來國內腫瘤靶向藥數量將大幅擴張，將直接刺激腫瘤伴隨診斷市場的大幅擴容。